引言：抗生素研发的新时代
对于炎症性肠病患者而言，抗生素常常是一把双刃剑。常用于肠道炎症发作的广谱抗生素在杀死有害细菌的同时，也会消灭有益微生物，有时反而会随时间推移加重症状。在对抗肠道炎症时，我们总是不希望用大锤去解决小刀能解决的问题。
MIT计算机科学与人工智能实验室(CSAIL)与麦克马斯特大学的研究人员近日在抗生素研发领域取得了突破性进展。他们利用生成式AI模型不仅发现了一种新型化合物，还揭示了其作用机制，将原本需要数年的研究过程缩短至数月。这一发现标志着抗生素研发进入了一个由AI驱动的新时代。
突破性发现：enterololin的精准靶向作用
研究人员发现了一种名为enterololin的新型化合物，它采用更精准的方式抑制与克罗恩病发作相关的细菌群，同时保持肠道微生物群落的完整性。这种精准抗生素的设计理念是只消除引起麻烦的细菌，而不影响其他微生物。
在克罗恩病样炎症的小鼠模型中，该药物专门针对大肠杆菌(Escherichia coli)——一种会加重炎症发作的肠道细菌——而大多数其他微生物居民则不受影响。接受enterololin治疗的小鼠比接受万古霉素(一种常见抗生素)治疗的小鼠恢复得更快，并且保持了更健康的微生物组。
"这一发现揭示了抗生素开发中的一个核心挑战，"该研究高级作者、麦克马斯特大学生物化学与生物医学科学助理教授兼MIT阿卜杜勒·拉蒂夫·贾米尔健康机器学习诊所研究附属Jon Stokes表示。"问题不在于寻找能在培养皿中杀死细菌的分子——我们已经能够做到这一点很长时间了。一个主要障碍是弄清楚这些分子在细菌内部的实际作用。没有这种详细的理解，你就无法将这些早期阶段的抗生素开发成对患者安全有效的疗法。"
AI的革命性应用：DiffDock模型加速药物机制解析
确定药物的作用机制——即药物在细菌细胞内结合的分子靶点——通常需要数年艰苦的实验。Stokes的实验室使用高通量筛选方法发现了enterololin，但确定其靶点将成为瓶颈。在这种情况下，团队转向了DiffDock，这是一个由MIT博士生Gabriele Corso和MIT教授Regina Barzilay在CSAIL开发的生成式AI模型。
DiffDock设计用于预测小分子如何适配蛋白质的结合口袋，这是结构生物学中一个 notoriously 困难的问题。传统的对接算法使用评分规则搜索可能的取向，通常产生嘈杂的结果。相反，DiffDock将对接视为一个概率推理问题：扩散模型迭代地完善猜测，直到收敛到最可能的结合模式。
"在短短几分钟内，模型预测enterololin结合到一个名为LolCDE的蛋白质复合体上，该复合体对某些细菌中的脂蛋白运输至关重要，"同时兼任Jameel诊所联合负责人的Barzilay表示。"这是一个非常具体的线索——可以指导实验，而不是替代实验。"
Stokes的团队随后将这一预测付诸测试。使用DiffDock预测作为实验GPS，他们首先在实验室中培养了enterololin抗性大肠杆菌突变体，结果显示突变体DNA的变化映射到lolCDE区域，正好是DiffDock预测enterololin结合的位置。他们还进行了RNA测序，观察细菌在接触药物时哪些基因被激活或关闭，并使用CRISPR选择性敲低预期靶点的表达。这些实验室实验都揭示了与脂蛋白运输相关的途径受到干扰，这与DiffDock的预测完全一致。
"当你看到计算模型和湿实验数据指向相同的机制时，你开始相信你已经弄明白了一些事情，"Stokes说。
研究成果的意义与影响
对于Barzilay来说，这个项目突显了AI在生命科学领域使用方式的转变。"许多在药物发现中使用AI的工作都是关于搜索化学空间，识别可能具有活性的新分子，"她说。"我们在这里展示的是，AI也可以提供机制解释，这对于推动分子通过开发管道至关重要。"
这种区别很重要，因为作用机制研究通常是药物开发中的一个主要速率限制步骤。传统方法可能需要18个月到两年或更长时间，并花费数百万美元。在这种情况下，MIT-麦克马斯特团队将时间线缩短到大约六个月，成本仅为其中的一小部分。
enterololin仍处于开发的早期阶段，但转化工作已经开始。Stokes的衍生公司Stoked Bio已获得该化合物的许可，并正在优化其特性以供潜在的人类使用。早期工作还在探索该分子对抗其他耐药病原体的衍生物，如肺炎克雷伯菌(Klebsiella pneumoniae)。如果一切顺利，临床试验可能在几年内开始。
研究人员还看到了更广泛的影响。窄谱抗生素长期以来一直被视为一种在不损害微生物组的情况下治疗感染的方法，但它们一直难以发现和验证。像DiffDock这样的AI工具可以使这一过程更加实用，快速推动新一代靶向抗菌剂的发展。
对于克罗恩病和其他炎症性肠病患者来说，一种能够减轻症状而不破坏微生物组的药物意味着生活质量可能得到显著改善。从更大的角度看，精准抗生素可能有助于应对日益严重的抗生素耐药性威胁。
"让我兴奋的不仅仅是这种化合物，而是我们可以开始将作用机制阐明视为一种可以更快完成的事情的想法，有了AI、人类直觉和实验室实验的正确组合，"Stokes说。"这有可能改变我们应对许多疾病(不仅仅是克罗恩病)的药物发现方式。"
未来展望：AI驱动的药物开发新范式
"对我们健康最大的挑战之一是逃避我们最强效抗生素的抗菌耐药性细菌的增加，"蒙特利尔大学教授、印第安纳大学伯明顿分校杰出荣誉教授Yves Brun(未参与该论文)补充道。"AI正在成为我们对抗这些细菌的重要工具。这项研究使用了一种强大而优雅的AI方法组合来确定新抗生素候选物的作用机制，这是其潜在发展为治疗药物的重要一步。"
这项研究不仅展示了AI在药物发现中的潜力，还建立了一种新的研究范式：将AI预测、人类直觉和实验验证相结合，可以显著加速药物开发过程。这种方法不仅适用于抗生素，也可能扩展到其他疾病领域，如癌症、神经退行性疾病等。
随着AI技术的不断进步，我们可以预见未来将有更多类似的突破性发现。生成式AI、扩散模型和深度学习技术将继续在药物发现、分子设计和机制阐明中发挥关键作用，为人类健康带来更多希望。
结语：AI与医学的完美结合
MIT与麦克马斯特大学的这项研究代表了AI与医学结合的完美典范。通过将生成式AI模型与传统实验方法相结合，研究人员不仅发现了一种新型抗生素，还揭示了其作用机制，并将研究时间从数年缩短至数月。
这种AI驱动的研究方法不仅提高了效率，还降低了成本，为药物开发带来了革命性的变化。随着技术的不断进步，我们可以期待看到更多类似的突破，为人类健康带来新的希望。
在抗生素耐药性日益严重的今天，精准抗生素的开发显得尤为重要。enterololin及其衍生物的研究不仅为炎症性肠病患者带来了新的治疗选择，也为应对全球抗生素耐药性危机提供了新的思路。
未来，随着AI技术的进一步发展和应用，我们有理由相信，药物发现将变得更加高效、精准和经济，为人类健康事业带来更多的突破和希望。
