胶质母细胞瘤是成人中最常见的脑癌形式，其后果通常迅速且致命。在接受标准治疗后（手术 followed by 放疗和化疗），不到一半的患者能存活超过15个月，仅有5%的患者能存活超过五年。这种严峻的生存率促使研究人员不断探索新的治疗策略。
免疫检查点抑制剂的局限性
研究人员曾探索免疫检查点抑制剂作为提高胶质母细胞瘤生存率的途径。这种免疫疗法已被证明对多种肿瘤类型有效，它能关闭一个分子开关，阻止T细胞攻击癌细胞，从而使患者的免疫系统能够清除肿瘤。
然而，胶质母细胞瘤对T细胞攻击具有异常抵抗力，使得免疫检查点抑制剂无效。罪魁祸首是另一种免疫细胞——巨噬细胞，它们被招募到肿瘤中，支持肿瘤生长，同时抑制T细胞浸润和攻击肿瘤的能力。
共培养模型揭示细胞相互作用
由MIT科赫癌症综合研究所的Forest White领导的研究团队使用复杂的免疫分析工具，绘制了巨噬细胞如何从对抗癌症和其他病原体的第一道防线转变为保护胶质母细胞瘤肿瘤的盾牌——以及肿瘤细胞本身如何在这种遭遇中发生转变。
"观察两种细胞类型的共同进化是关键，"White说道，他也是生物工程系的Ned C.(1949)和Janet C.(Bemis)Rice教授。"这有点像一个新家庭搬入社区时发生的情况：家庭成员的生活发生了变化，周围人的社交动态也发生了变化。无论是混合人还是细胞，即使你很了解它们，也无法预测它们将如何相互作用。"
"通过观察巨噬细胞进入肿瘤时发生的情况，我们可以观察到两种细胞类型的变化，否则我们无法看到这些变化，"White实验室的博士生Yufei Cui说。"我们能够识别胶质母细胞瘤和巨噬细胞的新靶点，可用于开发与免疫检查点抑制剂联合使用时更有效治疗胶质母细胞瘤的疗法。"
免疫肽组学分析揭示新靶点
White实验室的专业领域之一是发现此类靶点：分析细胞的免疫肽组——即癌细胞、巨噬细胞和许多其他细胞类型表面呈现的抗原库。表面呈现的抗原是细胞内部状态的窗口：抗原来源于细胞执行不同功能和响应环境时产生的蛋白质。通过结合表面抗原，T细胞和其他免疫细胞可以监测细胞功能障碍并做出反应。
White实验室开发了复杂的免疫肽组学分析方法，结合液相色谱和质谱等方法分离细胞表面抗原——在这种情况下，来自单独培养和共同培养的胶质母细胞瘤和巨噬细胞——并量化随时间变化的表达。研究人员在巨噬细胞中鉴定出超过800种肽，这些肽在与胶质母细胞瘤细胞共同培养时表达量增加或减少。在共同培养下表达量增加最多的肽来源于33种源蛋白，这些蛋白大多与促进肿瘤侵袭和抑制肿瘤免疫反应的细胞因子信号相关。
胶质母细胞瘤细胞与巨噬细胞的相互作用也改变了抗原呈递。这些抗原与Rho GTPase相关，这是一种属于Ras家族的信号蛋白，而Ras蛋白在所有癌症中有30%发生突变。Rho GTPase表达的变化使细胞容易发展出癌症的典型特征，如细胞寿命延长、异常生长和转移。共同培养的胶质母细胞瘤细胞的抗原谱显示，与单独培养的肿瘤细胞相比，有40多种Rho GTPase相关抗原表达增加。
研究人员比较了共同培养的巨噬细胞和胶质母细胞瘤细胞的抗原表达变化与小鼠模型和人类肿瘤样本的免疫肽组谱，发现在细胞培养中观察到的模式转化为动物模型，并可能转化为患者的情况。
mRNA免疫刺激疗法的成功
研究人员选择了六种在胶质母细胞瘤细胞或巨噬细胞中表达增加的抗原作为治疗靶点，为每种抗原开发了基于mRNA的免疫刺激疗法。在治疗胶质母细胞瘤小鼠后，肿瘤整体生长显著减缓，在某些情况下甚至完全消除。
未来研究方向
在未来的工作中，研究团队计划使用他们的免疫肽组学分析技术表征共同培养的树突状细胞，这些细胞从癌细胞中获取蛋白质并将其作为抗原呈递给T细胞，以及探索胶质母细胞瘤活体模型中细胞的抗原呈递。
"这项研究证明了细胞表面抗原分析的潜力，"Cui说。"凭借定量准确性和细胞类型分辨率，我们的方法可用于设计针对多种癌症类型和其他疾病的改进免疫疗法。"
这项研究部分得到了美国国家癌症研究所(NCI)和MIT精准癌症中心的资助。
临床意义与展望
这项研究的重要性在于它提供了一种新的方法来理解肿瘤微环境中细胞间的相互作用，特别是巨噬细胞如何从潜在的盟友转变为肿瘤的保护者。通过识别这些相互作用中呈现的新抗原，研究人员能够开发出针对胶质母细胞瘤这一致命脑癌的更精确治疗方法。
与免疫检查点抑制剂联合使用时，这些新靶点可能克服胶质母细胞瘤对传统免疫疗法的抵抗。这种方法不仅适用于胶质母细胞瘤，还可能扩展到其他对免疫疗法有抵抗性的癌症类型。
随着研究的深入，科学家们有望开发出更有效的联合治疗方案，显著提高胶质母细胞瘤患者的生存率，并为这一长期以来缺乏有效治疗选择的癌症类型带来新的希望。
