在细胞生物学领域，一项由麻省理工学院(MIT)研究人员完成的突破性研究正在改变我们对基因组组织和细胞分裂过程的理解。这项研究利用创新的高分辨率基因组 mapping 技术，颠覆了一个长期存在的科学信念——即基因组在细胞分裂过程中会失去其独特的三维内部结构。
颠覆性的科学认知
传统观点认为，细胞分裂过程中，基因组会失去其复杂的球状结构，这种结构对于控制特定细胞中哪些基因被激活至关重要。科学家们曾以为，一旦分裂完成，基因组会逐渐重新获得这种复杂的结构。然而，MIT的新研究表明，这一认知并不完全准确。
"这项研究真正帮助我们澄清应该如何思考有丝分裂，"麻省理工学院生物工程学副教授Anders Sejr Hansen解释道，"过去，有丝分裂被视为一块空白板，没有转录，也没有与基因活性相关的结构。我们现在知道，情况并非如此。我们看到的是，结构始终存在，它从未消失。"
微小隔间：基因组中的新型结构
研究团队使用一种名为Region-Capture Micro-C (RC-MC)的高分辨率技术，发现了基因组中一种新型结构，他们称之为"微小隔间"（microcompartments）。这些是高度连接的小型环状结构，当位于附近的增强子（enhancers）和启动子（promoters）相互粘附时形成。
MIT实验揭示了基因组三维结构中"微小隔间"（黄色部分）的存在。这些隔间由微小的环状结构形成，可能在基因调控中发挥作用。
这些微小隔间与其他基因组结构形成机制不同，它们的发现为理解基因调控提供了新的视角。研究的主要作者Viraat Goel博士指出："这些发现有助于将基因组结构与基因开启和关闭的管理功能联系起来，这是该领域几十年来一直面临的重大挑战。"
细胞分裂过程中的基因组结构变化
在细胞分裂过程中，染色体变得更加紧凑，以便能够被复制、排序并分配给两个子细胞。随着这一过程的发生，称为A/B隔间和拓扑关联域（TADs）的较大基因组结构会完全消失。
研究团队原本预期，他们发现的微小隔间在有丝分裂期间也会消失。通过跟踪整个细胞分裂过程中的细胞，他们希望了解微小隔间在有丝分裂完成后是如何重新出现的。
然而，令他们惊讶的是，研究人员发现微小隔间在有丝分裂期间仍然可见，事实上，随着细胞经历分裂过程，它们变得更加突出。
"我们进行这项研究时认为，我们确切知道的一件事是有丝分裂中没有调控结构，然后我们意外地在有丝分裂中发现了结构，"Hansen说。
基因转录激增的解释
这一发现可能解释了通常在有丝分裂末期出现的基因转录激增现象。自1960年代以来，人们一直认为转录在有丝分裂期间完全停止，但在2016和2017年，一些研究表明细胞经历短暂的转录激增，随后被迅速抑制，直到细胞完成分裂。
在新的研究中，MIT团队发现，在有丝分裂期间，微小隔间更有可能出现在细胞分裂期间激增的基因附近。他们还发现，这些环状结构似乎是有丝分裂期间发生的基因组压缩的结果。这种压缩使增强子和启动子更加靠近，允许它们粘附在一起形成微小隔间。
"几乎可以说，有丝分裂中的这种转录激增是有害的意外，它源于在有丝分裂期间为微小隔间形成创造了一个独特有利的环境，"Hansen解释道，"然后，当细胞进入G1期时，它会迅速修剪和过滤掉许多这样的环状结构。"
技术突破与未来研究方向
这项研究依赖于RC-MC技术，这是Hansen团队在2023年开发的一种新技术，能够以比以往高100到1000倍的分辨率分析三维基因组结构。与传统Hi-C技术不同，RC-MC使用不同的酶将基因组切成大小相似的片段，并专注于基因组的较小区域，从而实现靶向基因组区域的高分辨率3D mapping。
研究团队现在正在探索细胞的大小和形状变化如何影响基因组结构，进而影响基因调控。"我们正在思考一些自然生物学环境中细胞改变形状和大小的场景，以及我们是否可以解释一些先前缺乏解释的3D基因组变化，"Hansen说，"另一个关键问题是，当细胞进入G1期时，细胞如何选择保留哪些微小隔间，移除哪些微小隔间，以确保基因表达的保真度？"
科学意义与影响
这项研究不仅改变了我们对细胞分裂过程中基因组动态的理解，还为基因调控机制提供了新的见解。微小隔间的持久性可能解释了细胞如何"记住"一个细胞周期中的相互作用并将其传递到下一个周期。
"这项研究利用RC-MC测量的前所未有的基因组分辨率，揭示了有丝分裂染色质组织的新颖和令人惊讶的方面，这些方面在过去使用传统3C-based测量的方法中被我们忽略了，"未参与该研究的威尔康奈尔医学院分子医学副教授Effie Apostolou评价道，"作者揭示，与有丝分裂期间TADs和隔间化众所周知的戏剧性丧失相反，细尺度的'微小隔间'——活跃调控元件之间的嵌套相互作用——被维持或甚至暂时加强。"
这项研究由美国国立卫生研究院、国家科学基金会职业奖、布罗德研究所基因调控观测站、癌症研究Pew-Steward学者奖、Mathers基金会、MIT Westaway基金、科赫研究所和Dana-Farber/哈佛癌症中心的桥梁项目以及国家癌症研究所科赫研究所支持（核心）资助。
随着这一领域的发展，科学家们可能会更深入地理解基因组三维结构如何影响基因表达，以及这些知识如何应用于疾病治疗和生物技术应用。这项MIT研究不仅为基础科学提供了新见解，还为未来可能的治疗策略开辟了道路，特别是那些涉及基因调控异常的疾病。
