在神经科学领域，一个长期存在的谜题是：为什么从相同的DNA出发，最终在大脑和身体中形成的神经元会具有如此不同的特征？MIT的最新研究为这个问题提供了新的解答——神经元通过RNA编辑实现了显著的功能多样性。
RNA编辑：神经元多样性的新机制
从相同的基因组出发，神经元通过转录不同的RNA来决定其类型，而这项新研究表明，在此基础上，单个细胞还会选择性地编辑这些RNA转录本，并且每个细胞的编辑速率各不相同。
MIT的Troy Littleton教授和Andres Crane博士的研究团队对果蝇中超过200个常用作基础神经生物学模型的神经元进行了RNA编辑图谱分析。这些神经元包括紧张性和阶段性运动神经元。
"我们现在有了这些神经元RNA编辑的'字母表'，"Littleton教授表示，"我们知道哪些基因在这些神经元中被编辑，因此我们可以开始探究这些编辑对神经元最有趣靶点的影响。"
编辑位点的广泛分布
研究团队发现，从约15,000个基因的基因组中，神经元在数百个基因的转录本中进行了数百次编辑。例如，他们记录了210个基因中316个位点的"经典"编辑，这些编辑是由在包括人类在内的哺乳动物中也存在且已被广泛研究的ADAR酶介导的。
在这316个编辑中，有175个发生在编码蛋白质内容的区域。分析表明，其中60个可能会显著改变氨基酸。但研究团队还在非编码蛋白质的区域发现了141个编辑位点，这些位点可能影响蛋白质的产生，而非其内容，这意味着它们可能影响蛋白质水平，而非其结构。
非经典编辑的发现
研究团队还发现了许多ADAR未介导的"非经典"编辑。Littleton教授指出，这一发现很重要，因为这种信息可能有助于发现更多参与RNA编辑的酶，可能跨越多个物种。反过来，这可能会扩大未来基因治疗的可能性。
"将来，如果我们能够开始在果蝇中理解哪些酶产生了这些非经典编辑，这将为我们提供更广阔的思路，用于修复因突变而破坏了感兴趣蛋白质的人类基因组，"Littleton解释道。
发育特异性编辑
此外，通过专门研究果蝇幼虫，研究团队发现了许多在幼虫阶段特有、而在成虫阶段不存在的编辑，这表明这些编辑可能在发育过程中具有重要意义。由于他们研究了单个神经元的完整基因转录本，研究团队能够发现以前未被记录的编辑靶点。
编辑速率的显著差异
研究中最引人注目的发现之一是RNA编辑速率的广泛差异。一些被最频繁编辑的RNA来自对神经回路通信做出关键贡献的基因，例如神经递质释放和细胞形成的通道，这些通道调节化学离子的流动，从而改变细胞的电学特性。
图：RNA编辑在神经元中的示意图，展示了如何通过RNA编辑产生蛋白质多样性
研究确定了18个基因中的27个位点，这些位点的编辑频率超过90%。然而，神经元在是否会编辑特定位点上存在相当大的差异，这表明即使是同类型的神经元仍然可以表现出显著的个体性。
"一些神经元在某些位点的编辑率接近100%，而其他神经元对同一靶点完全没有编辑，"研究团队在_eLife_杂志上写道，"特定靶点编辑速率的这种显著差异可能有助于解释在同一神经元群体中观察到的异质性特征。"
平均而言，任何给定位点的编辑率约为三分之二，大多数位点的编辑率远非全有或全无的极端情况。
"我们发现的大多数编辑事件都在20%到70%之间，"Littleton说，"我们在单个细胞中看到了编辑和未编辑转录本的混合比例。"
此外，基因表达越多，其经历的编辑就越少，这表明ADAR酶只能在其编辑机会范围内保持一定的编辑能力。
对功能的潜在影响
研究数据使科学家能够提出的一个关键问题是：RNA编辑对细胞功能有什么影响？在2023年的一项研究中，Littleton的实验室通过研究他们在编辑最频繁的基因complexin中发现的两个编辑，开始探讨这个问题。
Complexin的蛋白质产物抑制神经递质谷氨酸的释放，使其成为神经回路通信的关键调节因子。研究发现，通过混合和匹配编辑，神经元可以产生多达八种不同版本的蛋白质，并对谷氨酸释放和突触电流产生显著影响。但在新研究中，研究团队报告了complexin中还有13个尚未被研究的编辑。
Littleton对研究显示的一种称为Arc1的关键蛋白的非经典编辑感到特别感兴趣。Arc是"突触可塑性"中至关重要的基因，突触可塑性是神经元根据神经系统活动调整其"突触"电路连接强度或存在的特性。这种神经灵活性被认为是大脑如何在学习和记忆中响应性地编码新信息的基础。值得注意的是，在模拟阿尔茨海默病的果蝇中，Arc1编辑不会发生。
研究意义与未来方向
这项研究的意义不仅在于揭示了神经元RNA编辑的广泛性和多样性，更在于它为理解神经元个体差异和开发新的基因治疗方法提供了重要基础。
研究团队发现的非经典编辑位点可能代表了尚未被发现的RNA编辑酶的作用，这些酶可能在多个物种中存在。如果能在果蝇中确定这些酶，可能会为人类基因治疗提供新的靶点和策略。
此外，研究发现的发育特异性编辑位点可能对理解神经发育过程和神经系统疾病的新机制具有重要意义。特别是与阿尔茨海默病相关的Arc1编辑缺失，为研究神经退行性疾病提供了新的视角。
Littleton的实验室现在正努力研究他们记录的RNA编辑如何影响果蝇运动神经元的功能。随着研究的深入，我们可能会对神经元如何通过RNA编辑实现功能多样性有更深入的理解，这将为神经科学和医学带来新的突破。
结论
这项对果蝇运动神经元RNA编辑的研究不仅扩展了我们对神经元多样性的理解，还揭示了RNA编辑作为神经元功能调节机制的潜力。研究发现的数百个编辑位点和不同的编辑速率，为我们理解神经元如何从相同的基因组产生不同的功能特性提供了新的视角。
随着研究的进一步深入，我们可能会发现更多RNA编辑与神经功能、发育和疾病之间的关系，这将为开发新的治疗方法提供理论基础。特别是在基因治疗领域，对RNA编辑机制的深入了解可能会带来修复人类基因组突变的新策略。
这项研究不仅丰富了我们对分子生物学的理解，也为解决神经科学中的基本问题——神经元多样性——提供了新的思路。在未来，RNA编辑可能会成为神经科学研究和治疗的重要靶点。
