癌症免疫疗法，即利用药物刺激机体免疫细胞攻击肿瘤，是治疗多种癌症的极具前景的方法。然而，对于某些肿瘤，尤其是卵巢癌，传统免疫疗法的效果并不理想。为此，麻省理工学院(MIT)的研究人员设计出新型纳米颗粒，能够将一种名为IL-12的免疫刺激分子直接递送至卵巢肿瘤。当与名为免疫检查点抑制剂的免疫疗法药物联合使用时，IL-12能够帮助免疫系统发起对癌细胞的攻击。
在卵巢癌小鼠模型的研究中，研究团队证明，这种联合治疗方案能够清除超过80%小鼠体内的转移性肿瘤。当研究人员随后向这些小鼠再次注射癌细胞，以模拟肿瘤复发时，它们的免疫细胞能够记住肿瘤蛋白并再次清除它们。
突破性技术原理
"真正令人兴奋的是，我们能够在肿瘤空间内直接递送IL-12。由于这种纳米材料的设计方式，使IL-12能够附着在癌细胞表面，我们实际上是在'欺骗'癌细胞，让它刺激免疫细胞武装起来对抗自己，"MIT学院教授、MIT教师事务副校长、科赫癌症综合研究所成员Paula Hammond表示。
Hammond和斯克里普斯研究所免疫学与微生物学教授Darrell Irvine是这项新研究的资深作者。该研究论文今天发表在《Nature Materials》杂志上。
"踩下油门"的免疫疗法
大多数肿瘤会表达和分泌抑制免疫细胞的蛋白质，创造出一个免疫反应被削弱的微环境。能够杀死肿瘤细胞的主要参与者之一是T细胞，但它们会被癌细胞排挤或阻断，无法攻击肿瘤。免疫检查点抑制剂是一种FDA批准的治疗方法，通过去除免疫抑制蛋白来解除免疫系统的'刹车'，使T细胞能够对肿瘤细胞发起攻击。
对于某些癌症，包括某些类型的黑色素瘤和肺癌，解除刹车足以激发免疫系统攻击癌细胞。然而，卵巢肿瘤有多种抑制免疫系统的方式，因此仅使用免疫检查点抑制剂通常不足以启动免疫反应。
"卵巢癌的问题在于没有人踩下油门。所以，即使你解除刹车，也不会发生任何事情，"研究的主要作者、现为布里格姆妇女医院博士后研究员的Ivan Pires表示。
IL-12提供了一种"踩下油门"的方式，通过增强T细胞和其他免疫细胞的活性。然而，获得强烈反应所需的大剂量IL-12可能因全身性炎症而产生副作用，如流感样症状（发烧、疲劳、胃肠道问题、头痛和疲劳），以及更严重的并发症如肝毒性和细胞因子释放综合征——这些可能严重到甚至导致死亡。
纳米颗粒的改良
在2022年的一项研究中，Hammond的实验室开发了能够将IL-12直接递送至肿瘤细胞的纳米颗粒，这使得可以在避免药物注射时出现的副作用的同时给予更大剂量。然而，这些颗粒在到达肿瘤后往往会一次性释放其有效载荷，这阻碍了它们产生强烈的T细胞反应的能力。
在这项新研究中，研究人员修改了颗粒，使IL-12能够更缓慢地释放，大约持续一周。他们通过使用不同的化学连接剂将IL-12附着在颗粒上实现了这一点。
"使用我们当前的技术，我们优化了这种化学方法，使其具有更可控的释放速率，这使我们能够获得更好的疗效，"Pires表示。
这些颗粒由被称为脂质体的微小脂肪滴组成，IL-12分子连接在表面。在这项研究中，研究人员使用一种称为马来酰亚胺的连接剂将IL-12连接到脂质体上。这种连接剂比他们在上一代颗粒中使用的连接剂更稳定，后者易被体内的蛋白质裂解，导致过早释放。
为确保颗粒到达正确的位置，研究人员用一种称为聚-L-谷氨酸(PLE)的聚合物涂层包裹它们，这有助于它们直接靶向卵巢肿瘤细胞。一旦到达肿瘤，颗粒会结合在癌细胞表面，在那里它们逐渐释放有效载荷并激活附近的T细胞。
消失的肿瘤与持久的免疫记忆
在小鼠测试中，研究人员证明，携带IL-12的颗粒能够有效招募和刺激攻击肿瘤的T细胞。这些研究使用的癌症模型是转移性的，因此肿瘤不仅在卵巢中发展，还在整个腹腔内发展，包括肠道、肝脏、胰腺和其他器官的表面。甚至在肺组织中也能看到肿瘤。
首先，研究人员单独测试了IL-12纳米颗粒，结果显示这种治疗消除了约30%小鼠体内的肿瘤。他们还发现肿瘤环境中积累的T细胞数量显著增加。
然后，研究人员将颗粒与免疫检查点抑制剂一起给予小鼠。接受这种双重治疗的小鼠中超过80%被治愈。即使研究人员使用对免疫疗法或通常用于卵巢癌的化疗药物高度抵抗的卵巢癌模型，也出现了这种情况。
卵巢癌患者通常先接受手术，然后进行化疗。虽然这可能最初有效，但手术后残留的癌细胞往往能够生长成新肿瘤。建立对肿瘤蛋白的免疫记忆可以帮助防止这种复发。
在这项研究中，当研究人员在初始治疗五个月后向治愈的小鼠注射肿瘤细胞时，免疫系统仍然能够识别并杀死这些细胞。
"我们没有看到癌细胞能够在同一只小鼠中再次发展，这意味着这些动物确实建立了免疫记忆，"Pires表示。
产业化前景
研究人员现正与MIT的Deshpande技术创新中心合作，成立一家公司，希望进一步开发这种纳米颗粒技术。在今年早些时候发表的一项研究中，Hammond的实验室报告了一种新的制造方法，应该能够大规模生产这种类型的纳米颗粒。
这项研究由美国国立卫生研究院、大理石纳米医学中心、Deshpande技术创新中心、MGH、MIT和哈佛的Ragon研究所以及来自国家癌症研究所的科赫研究所支持（核心）资助。
这项突破性研究不仅为难治性卵巢癌提供了新的治疗希望，也为其他类型的癌症免疫治疗开辟了新的可能性。通过精准靶向和可控释放，这种纳米颗粒技术有望克服传统免疫疗法的局限性，为更多癌症患者带来福音。
