癌症免疫治疗，即利用能刺激机体免疫细胞攻击肿瘤的药物治疗多种癌症，是一种前景广阔的治疗方法。然而，对于某些肿瘤，包括卵巢癌，这种疗法效果并不理想。为了获得更好的治疗效果，MIT研究人员设计了新型纳米颗粒，能够将一种名为IL-12的免疫刺激分子直接递送至卵巢肿瘤。当与名为检查点抑制剂的免疫治疗药物同时使用时，IL-12能帮助免疫系统发起对癌细胞的攻击。
在卵巢癌小鼠模型研究中，研究人员表明，这种联合治疗可清除超过80%小鼠体内的转移性肿瘤。当这些小鼠随后被注射更多癌细胞，以模拟肿瘤复发时，它们的免疫细胞能够记住肿瘤蛋白并再次清除它们。
"踩下油门"的创新疗法
"真正令人兴奋的是，我们能够直接在肿瘤空间内递送IL-12，"MIT理工学院教授、科赫癌症综合研究所成员Paula Hammond表示，"由于这种纳米材料的设计方式，使IL-12能够附着在癌细胞表面，我们实际上已经'欺骗'了癌细胞，让它刺激免疫细胞为对抗该癌症武装自己。"
Hammond和斯克里普斯研究所免疫学与微生物学教授Darrell Irvine是这项新研究的资深作者，该研究今日发表在《自然材料》杂志上。论文第一作者是Ivan Pires博士，现为布里格姆妇女医院博士后研究员。
大多数肿瘤会表达和分泌抑制免疫细胞的蛋白质，创造出一个免疫反应被削弱的微环境。能够杀死肿瘤细胞的主要参与者之一是T细胞，但它们会被癌细胞 sideline 或阻断，无法攻击肿瘤。检查点抑制剂是一种FDA批准的治疗方法，通过去除免疫抑制蛋白来解除免疫系统的'刹车'，使T细胞能够对肿瘤细胞发起攻击。
对于某些癌症，包括某些类型的黑色素瘤和肺癌，解除刹车足以引发免疫系统攻击癌细胞。然而，卵巢肿瘤有多种抑制免疫系统的方式，因此单独使用检查点抑制剂通常不足以启动免疫反应。
"卵巢癌的问题是没有人踩下油门，"Pires说，"所以即使你解除刹车，什么也不会发生。"
IL-12提供了一种'踩下油门'的方式，通过增强T细胞和其他免疫细胞的功能。然而，获得强效反应所需的大剂量IL-12可能因全身性炎症而产生副作用，如流感样症状（发烧、疲劳、胃肠道问题、头痛和疲劳），以及更严重的并发症，如肝毒性和细胞因子释放综合征——这些可能严重到甚至导致死亡。
在2022年的一项研究中，Hammond的实验室开发了能够将IL-12直接递送至肿瘤细胞的纳米颗粒，这使得可以给予更大剂量，同时避免了注射药物时出现的副作用。然而，这些颗粒在到达肿瘤后往往会一次性释放其负载，这阻碍了它们产生强效T细胞反应的能力。
在新的研究中，研究人员修改了颗粒，使IL-12能够更缓慢地释放，大约持续一周。他们通过使用不同的化学连接体将IL-12附着在颗粒上实现了这一点。
"使用我们当前的技术，我们优化了这种化学物质，使其具有更可控的释放速率，这使我们能够获得更好的效果，"Pires说。
纳米颗粒的设计与工作原理
这些颗粒由微小的脂肪液滴组成，称为脂质体，IL-12分子连接在其表面。在本研究中，研究人员使用一种叫做马来酰亚胺的连接体将IL-12连接到脂质体上。这种连接体比他们在上一代颗粒中使用的连接体更稳定，后者容易被体内的蛋白质切割，导致过早释放。
为确保颗粒到达正确的位置，研究人员用一种叫做聚-L-谷氨酸(PLE)的聚合物涂层包裹它们，这有助于它们直接靶向卵巢肿瘤细胞。一旦到达肿瘤，颗粒会结合到癌细胞表面，在那里它们逐渐释放其负载并激活附近的T细胞。
MIT化学工程师设计了能够将名为IL-12的免疫刺激分子递送至卵巢癌细胞的纳米颗粒。IL-12随后招募T细胞攻击肿瘤。
消失的肿瘤与持久的免疫记忆
在小鼠测试中，研究人员表明，携带IL-12的颗粒能够有效招募和刺激攻击肿瘤的T细胞。这些研究使用的癌症模型是转移性的，因此肿瘤不仅在卵巢中发展，而且在整个腹腔内发展，包括肠道、肝脏、胰腺和其他器官的表面。甚至在肺组织中也能看到肿瘤。
首先，研究人员单独测试了IL-12纳米颗粒，结果显示这种治疗清除了约30%小鼠体内的肿瘤。他们还发现肿瘤环境中积累的T细胞数量显著增加。
然后，研究人员将颗粒与检查点抑制剂一起给予小鼠。接受这种双重治疗的小鼠中超过80%被治愈。即使研究人员使用对免疫治疗或通常用于卵巢癌的化疗药物高度抵抗的卵巢癌模型，这种情况也会发生。
卵巢癌患者通常接受手术 followed by 化疗。虽然这可能最初有效，但手术后残留的癌细胞常常能够生长成新肿瘤。建立对肿瘤蛋白的免疫记忆可能有助于防止这种复发。
在这项研究中，当研究人员在初始治疗五个月后向治愈的小鼠注射肿瘤细胞时，免疫系统仍然能够识别并杀死这些细胞。
"我们没有看到癌细胞能够在同一只小鼠中再次发展，这意味着我们在这些动物体内确实建立了免疫记忆，"Pires说。
从实验室到临床的转化
研究人员现在正与MIT的德什潘德技术创新中心合作，成立一家公司，他们希望进一步开发这种纳米颗粒技术。在今年早些时候发表的一项研究中，Hammond的实验室报道了一种新的制造方法，应该能够大规模生产这种类型的纳米颗粒。
这项研究由国立卫生研究院、大理石纳米医学中心、德什潘德技术创新中心、麻省总医院、MIT和哈佛的拉贡研究所，以及来自国家癌症研究所的科赫研究所支持（核心）资助。
未来展望
这项突破性研究为卵巢癌等难治性癌症提供了新的治疗希望。通过将IL-12精准递送至肿瘤部位，研究人员不仅能够激活免疫系统攻击肿瘤，还能建立长期的免疫记忆，有效防止肿瘤复发。
随着制造技术的进步和临床前研究的成功，这种纳米颗粒疗法有望在未来几年内进入临床试验阶段。如果人体试验能够取得与小鼠模型相似的结果，这可能会彻底改变卵巢癌和其他难治性癌症的治疗格局。
此外，这种靶向递送策略可能适用于其他类型的癌症，特别是那些对传统免疫治疗反应不佳的肿瘤类型。通过将'踩下油门'和'解除刹车'两种机制结合起来，研究人员开创了一种更强大、更持久的癌症免疫治疗方法。
结语
这项研究展示了纳米技术在癌症治疗中的巨大潜力。通过精心设计的纳米颗粒，研究人员能够克服传统免疫治疗的局限性，实现对肿瘤的精准打击和持久的免疫保护。这不仅为卵巢癌患者带来了新的希望，也为整个癌症免疫治疗领域指明了新的方向。
