在癌症治疗领域，科学家们一直在寻找能够有效激活免疫系统攻击肿瘤的方法。最近，麻省理工学院(MIT)的研究人员取得了一项突破性进展，他们开发出一种利用信使RNA(mRNA)技术激活肿瘤细胞内免疫信号通路的方法，成功诱导肿瘤产生能够触发免疫系统攻击自身的分子，为癌症免疫治疗开辟了全新路径。
创新疗法的基本原理
这项研究的核心在于激活一种名为cGAS-STING的免疫信号通路。STING(干扰素基因刺激蛋白)是一种能够触发免疫反应的蛋白质，当它被激活时，会启动一条通路，促进I型干扰素的产生，这些干扰素能够刺激免疫细胞发挥作用。
"我们的方法利用了肿瘤自身的机制来产生免疫刺激分子，创造了一种强大的抗肿瘤反应，"该研究的主要作者、MIT医学工程与科学研究所(IMES)的首席研究科学家、哈佛医学院副教授Natalie Artzi解释道。
突破性技术细节
研究团队设计了一种将编码cGAS酶的信使RNA递送到癌细胞中的方法。cGAS酶能够催化产生一种名为cGAMP的STING激活剂。当cGAS检测到细胞内的双链DNA(可能是感染或癌症损伤的信号)时，它就会开始产生cGAMP。
"有趣的是，由于癌细胞分裂速度快且准确性不高，它们通常比健康细胞含有更多的双链DNA片段，"该研究的第一作者、IMES访问学者Alexander Cryer解释道。
肿瘤细胞随后将cGAMP释放到肿瘤微环境中，邻近的免疫细胞可以摄取这些cGAMP并激活其STING通路。
实验结果与疗效
研究人员使用黑色素小鼠模型评估了这种新策略杀伤癌细胞的能力。他们将编码cGAS的mRNA(包裹在脂质纳米颗粒中)注射到肿瘤中。一组小鼠仅接受这种治疗，另一组接受免疫检查点抑制剂，第三组接受两种治疗。
单独使用时，cGAS和免疫检查点抑制剂都显著减缓了肿瘤生长。然而，最好的结果出现在同时接受两种治疗的小鼠中。在该组中，30%的小鼠肿瘤被完全清除，而仅接受一种治疗的小鼠中没有任何肿瘤被完全消除。
免疫反应分析显示，mRNA治疗促进了干扰素以及许多其他免疫信号分子的产生。多种免疫细胞，包括巨噬细胞和树突状细胞，都被激活。这些细胞有助于刺激T细胞，进而破坏癌细胞。
优势与突破
这种方法的显著优势在于能够以较小的剂量引发免疫反应，从而克服了单独使用cGAMP作为治疗时的潜在障碍：大剂量会导致广泛的炎症、组织损伤和自身免疫反应。
"这类分子的副作用可能相当严重，我们这种方法的一个潜在优势是，你可能能够避免一些在给予游离分子时可能看到的毒性，"Cryer表示。
此外，与直接注射cGAMP不同，这种方法使mRNA纳米颗粒和cGAMP能够保持在肿瘤部位，从而提高了治疗效果并减少了全身性副作用。
未来发展方向
研究人员现在希望改进递送系统，使其可以通过全身注射给药，而不是直接注射到肿瘤中。他们还计划将mRNA疗法与损伤DNA的化疗药物或放疗结合使用，这可能会使治疗效果更加显著，因为会有更多的双链DNA可用于帮助激活cGAMP的合成。
"通过增加癌细胞内的cGAS水平，我们可以提高递送效率——与靶向肿瘤微环境中更稀少的免疫细胞相比——并刺激cGAMP的自然产生，然后局部激活免疫细胞，"Artzi说。
"这种策略不仅增强了抗肿瘤免疫，还减少了与直接STING激动剂递送相关的毒性，使我们更接近更安全、更有效的癌症免疫疗法。"
这项研究发表在《美国国家科学院院刊》(Proceedings of the National Academy of Sciences)上，代表了癌症免疫治疗领域的重要进展，为开发更安全、更有效的癌症治疗方法提供了新思路。
图：通过激活癌细胞内的免疫信号通路，MIT研究人员找到了一种方法，迫使肿瘤产生导致其自身毁灭的分子。
临床意义与潜在影响
这项研究的临床意义不容忽视。传统的免疫疗法，尤其是使用STING激动剂的方法，虽然在动物模型中表现出色，但在临床试验中却收效甚微，部分原因是所需剂量会引起有害的副作用。MIT团队的新方法通过利用肿瘤自身的机制产生免疫刺激分子，不仅提高了治疗效果，还显著降低了副作用。
此外，这种mRNA技术结合现有的免疫检查点抑制剂，显示出协同效应，能够完全清除部分实验小鼠的肿瘤。这一发现为联合治疗策略提供了有力证据，可能在未来应用于临床，为癌症患者带来新的希望。
技术创新点
靶向递送系统：使用脂质纳米颗粒包裹的mRNA，能够精确地将cGAS基因递送到肿瘤细胞中，提高靶向性。
内源性激活机制：利用癌细胞内天然存在的双链DNA作为触发信号，激活cGAS-STING通路，避免了外源性激活剂的毒性。
局部免疫激活：通过肿瘤细胞产生并释放cGAMP，在肿瘤微环境中局部激活免疫细胞，减少全身性副作用。
联合治疗策略：与免疫检查点抑制剂联合使用，产生协同效应，显著提高治疗效果。
挑战与展望
尽管这项研究取得了令人鼓舞的成果，但要将其转化为临床应用仍面临一些挑战。首先，需要进一步优化递送系统，使其能够通过全身注射靶向肿瘤，而不仅仅是局部注射。其次，需要评估这种疗法在不同类型癌症中的有效性，以及长期使用的安全性。
此外，研究人员还需要探索如何进一步提高这种疗法的响应率，目前只有30%的实验小鼠实现了肿瘤完全清除。这可能需要通过优化mRNA序列、改进纳米颗粒递送系统或开发新的联合治疗策略来实现。
结论
MIT研究人员开发的这种利用mRNA技术激活cGAS-STING通路的方法，代表了癌症免疫治疗领域的重要创新。通过利用肿瘤自身的机制产生免疫刺激分子，这种方法不仅提高了治疗效果，还显著降低了传统免疫疗法的副作用。与现有免疫检查点抑制剂的联合使用进一步增强了治疗效果，为开发更安全、更有效的癌症免疫疗法提供了新思路。
随着技术的不断优化和研究的深入，这种方法有望在未来为癌症患者带来新的治疗选择，为癌症免疫治疗领域开辟更加广阔的前景。这项研究不仅展示了基础科学转化医学的巨大潜力，也为利用人体自身免疫系统对抗癌症提供了新的策略和希望。
