在生物医学研究领域，一个革命性的突破正在改变我们理解大脑疾病的方式。麻省理工学院(MIT)的研究团队成功开发了名为"miBrain"（多细胞整合大脑）的3D人脑组织培养平台，这是首个将人类大脑所有主要细胞类型整合到单一培养体系中的创新模型。这一突破不仅为神经科学研究提供了前所未有的工具，还为阿尔茨海默病等神经退行性疾病的研究和药物开发开辟了全新道路。
全细胞类型脑模型的诞生
miBrain模型由六种主要脑细胞类型组成：神经元、星形胶质细胞、少突胶质细胞、小胶质细胞、内皮细胞和周细胞。每种细胞类型均从个体捐赠者的诱导多能干细胞(iPSC)独立培养而成，这一过程确保了模型的个性化和可定制性。
"miBrain是体外唯一包含人类大脑中所有六种主要细胞类型的系统，"Picower学习和记忆研究所所长、该研究的资深作者李慧怡教授解释道。"在我们的首次应用中，miBrain使我们能够发现阿尔茨海默病最常见的遗传标志物之一如何改变细胞间的相互作用而产生病理变化。"
突破传统研究局限
传统的大脑研究方法面临着诸多局限。简单的单细胞或少数细胞类型的培养虽然可以大量快速制备，但无法揭示对理解健康或疾病至关重要的复杂细胞相互作用。而动物模型虽然能体现大脑的复杂性，但存在维护困难、成本高昂、结果产出慢，以及与人类存在差异等问题。
miBrain巧妙地结合了各类模型的优势，既保留了实验室培养细胞系的便捷性和速度，又能获得更接近人脑复杂生物学的结果。更重要的是，这些模型源自个体患者，使其能够针对个体的基因组进行个性化定制。
技术突破：两个关键创新
设计这样一个整合多种细胞类型的模型面临着诸多挑战，需要多年时间克服。其中最关键的是识别能够为细胞提供物理结构并支持其生存的底物。研究团队从天然组织中细胞周围的环境——细胞外基质(ECM)中获得灵感，miBrain的水凝胶"神经基质"模仿了大脑的ECM，由多糖、蛋白聚糖和基底膜的自定义混合物组成，为所有大脑主要细胞类型提供支架，同时促进功能性神经元的发展。
第二个关键创新是确定能形成功能性神经血管单元的细胞比例。过去几十年来，细胞类型的实际比例一直存在争议，即使是更先进的方法也只能提供粗略的指导。研究团队通过实验迭代，最终找到了能形成功能性、结构适当的神经血管单元的细胞平衡比例。
阿尔茨海默病研究的突破性应用
为了测试miBrain的能力，研究团队对APOE4基因变异进行了研究，这是阿尔茨海默病最强的遗传预测因子。尽管已知星形胶质细胞是APOE蛋白的主要产生者之一，但携带APOE4变异的星形胶质细胞在疾病病理中的作用尚不清楚。
miBrain特别适合这项研究有两个原因：首先，它整合了星形胶质细胞与其他脑细胞类型，可以模拟它们与其他细胞的自然相互作用；其次，该平台允许团队单独整合细胞类型，可以在所有其他细胞类型携带不增加阿尔茨海默病风险的APOE3基因变异的情况下，研究APOE4星形胶质细胞。
在实验中，研究人员比较了单独培养的APOE4星形胶质细胞与在miBrain中的APOE4星形胶质细胞。他们发现，只有在miBrain中，星形胶质细胞才表达了与阿尔茨海默病相关的多种免疫反应指标，表明多细胞环境促成了这种状态。
研究团队还追踪了与阿尔茨海默病相关的淀粉样蛋白和磷酸化tau蛋白，发现全APOE4 miBrain积累了这些蛋白，而全APOE3 miBrain则没有，这与预期一致。然而，在带有APOE4星形胶质细胞的APOE3 miBrain中，他们仍然观察到淀粉样蛋白和tau的积累。
深入研究表明，APOE4星形胶质细胞与其他细胞类型的相互作用可能导致其对疾病的贡献。先前的研究已经涉及与大脑小胶质细胞免疫分子的交叉对话。值得注意的是，当研究人员在没有小胶质细胞的情况下培养APOE4 miBrain时，磷酸化tau的产生显著减少。当研究人员用星形胶质细胞和小胶质细胞联合培养的培养基处理APOE4 miBrain时，磷酸化tau增加，而仅用星形胶质细胞或小胶质细胞单独培养的培养基处理时，tau产生没有增加。这些结果提供了新证据，证明小胶质细胞和星形胶质分子之间的交叉对话确实是磷酸化tau病理所必需的。
未来发展方向
研究团队计划为miBrain添加新功能，以更接近工作大脑的特征，例如利用微流体技术通过血管添加流动，或使用单细胞RNA测序方法改进神经元的分析。
"考虑到其复杂性和模块化，miBrain有无限的未来发展方向，"Alice Stanton表示。"我们希望利用它来获得疾病靶点的新见解，治疗功效的高级读数，以及药物递送载体的优化。"
李慧怡教授补充道："我最兴奋的是为不同个体创建个性化miBrain的可能性。这有望为个性化医学的发展铺平道路。"
对医学研究的深远影响
miBrain的发明标志着神经科学研究进入了一个新时代。它不仅为研究大脑疾病提供了更准确的模型，还为药物开发提供了更有力的工具。通过模拟人脑的复杂环境，研究人员可以更好地理解疾病的机制，测试潜在疗法，并预测药物在人体内的反应。
这一技术的个性化特性尤其值得关注。通过使用患者自身的细胞创建模型，研究人员可以研究个体差异如何影响疾病发展和治疗反应，为精准医疗提供重要支持。随着技术的不断改进，miBrain可能会扩展到更多神经系统疾病的研究中，包括帕金森病、亨廷顿病和脑肿瘤等。
结语
miBrain的发明代表了生物医学工程领域的重要突破，它将多种脑细胞类型整合到一个功能性3D模型中，为神经科学研究提供了前所未有的工具。这一技术不仅加深了我们对阿尔茨海默病等疾病机制的理解，还为药物开发和个性化医疗开辟了新途径。随着技术的不断发展和完善，miBrain有望彻底改变我们对大脑的研究方式，加速神经退行性疾病的治疗进程，最终为患者带来新的希望。
