在全球公共卫生领域，结核病（TB）始终是一个严峻挑战。据世界卫生组织统计，结核病每年导致超过100万人死亡，成为全球最致命的传染病。尽管存在BCG疫苗这一唯一可用的预防手段，但其对成人肺结核的保护效果极为有限。近日，麻省理工学院（MIT）的研究团队在结核病疫苗研发领域取得突破性进展，通过大规模筛选结核分枝杆菌蛋白质，成功识别出多种能够刺激强烈免疫反应的抗原，为开发新一代结核病疫苗奠定了坚实基础。
研究背景：结核病疫苗研发的紧迫性
结核病是由结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis）引起的慢性传染病，主要影响肺部，也可侵犯身体其他器官。自20世纪初BCG疫苗问世以来，尽管该疫苗在儿童结核病预防方面有一定效果，但对成人肺结核的保护率不足50%，且保护效果会随时间推移而减弱。更令人担忧的是，随着耐药结核菌株的出现，结核病的治疗难度不断增加，使得疫苗研发变得尤为迫切。
"全球范围内结核病负担依然十分沉重，我们希望能够在这方面产生影响。"MIT生物工程学副教授、麻省总医院、麻省理工学院和哈佛大学拉贡研究所成员Bryan Bryson表示。"在这项初步的结核病疫苗研究中，我们专注于那些在筛查中频繁出现且能激发既往结核感染患者T细胞反应的抗原。"
研究方法：从4000种蛋白质中筛选有效抗原
结核分枝杆菌能够产生超过4000种蛋白质，从中筛选出可能引发强烈免疫反应的蛋白质是一项艰巨的任务。为了缩小候选范围，Bryson和他的研究团队专注于识别感染人类细胞表面呈现的结核菌蛋白质。
当吞噬细胞等免疫细胞被结核分枝杆菌感染时，部分细菌蛋白质会被切割成称为肽段的片段，然后通过MHC（主要组织相容性复合体）蛋白质呈现在细胞表面。这些MHC-肽复合物作为信号可激活T细胞，从而启动免疫反应。
MHC分为I类和II类，分别激活杀伤性T细胞和辅助性T细胞。在人类细胞中，有三个基因可以编码MHC-II蛋白质，每个基因又有数百种变体，这意味着不同个体可能呈现不同的抗原谱。
"与其研究所有4000种结核菌蛋白质，我们想要回答的是：哪些蛋白质最终通过MHC呈递给免疫系统。"Bryson解释道，"如果能回答这个问题，我们就能设计出与之匹配的疫苗。"
研究发现：27种高频率呈递肽段
研究团队首先用结核分枝杆菌感染人类吞噬细胞，三天后提取细胞表面的MHC-肽复合物，利用质谱技术识别其中的肽段。他们专注于与MHC-II结合的肽段，发现27种来自13种结核菌蛋白质的肽段在感染细胞中出现频率最高。
随后，研究团队将这些肽段暴露给曾感染结核病患者的T细胞，结果发现其中24种肽段至少在某些样本中引发了T细胞反应。虽然这些肽段来源的蛋白质并非对所有捐赠者都有效，但Bryson认为，结合使用这些肽段的疫苗很可能对大多数人有效。
"在理想情况下，设计疫苗会选择一种能在所有捐赠者中呈现的蛋白质，这样每个人都能获得保护。"Bryson表示，"然而，根据我们的测量，尚未发现一种能覆盖我们分析的所有捐赠者的结核菌蛋白质。"
mRNA疫苗平台的应用
研究团队识别出的疫苗候选者中，包括一类称为7型分泌系统（T7SS）蛋白质的多种肽段。其中一些肽段在Bryson实验室先前关于MHC-I的研究中也出现过。
"7型分泌系统底物仅占结核菌蛋白质组的一小部分，但当观察MHC-I或MHC-II时，细胞似乎优先呈现这些蛋白质。"Bryson解释道。
这类蛋白质中最著名的两种是EsxA和EsxB，它们由细菌分泌，帮助细菌逃脱吞噬细胞膜。单独来看，这两种蛋白质都无法穿透膜，但当它们形成异二聚体时，可以刺穿膜孔，使其他T7SS蛋白质得以逃脱。
为了评估这些蛋白质是否适合作为疫苗，研究人员创建了编码两种蛋白质序列（EsxB和EsxG）的mRNA疫苗，设计了多个靶向细胞内不同区域的版本。当将这些疫苗递送至人类吞噬细胞时，靶向细胞溶酶体（分解分子的细胞器）的疫苗效果最佳，诱导的结核菌肽段MHC呈递量比其他疫苗高出1000倍。
研究团队后来发现，如果在疫苗中加入EsxA，呈递效率会进一步提高，因为它能促进形成可以刺穿溶酶体膜的异二聚体。
疫苗组合与未来研究方向
目前，研究团队已确定一组八种蛋白质的组合，相信这组蛋白质能为大多数人提供针对结核病的保护。他们正继续用来自世界各地人群的血样测试这一组合，并希望开展额外研究，探索这种疫苗在动物模型中的保护效果。人体试验可能还需要数年时间才能进行。
"这项研究展示了免疫肽组学如何能够指导mRNA疫苗的设计，针对结核分枝杆菌MHC II类抗原的递送，"研究论文的主要作者Owen Leddy博士表示。
研究意义与潜在影响
这项研究不仅为结核病疫苗研发提供了新思路，还展示了mRNA技术在传染病疫苗中的潜力。与传统疫苗相比，mRNA疫苗具有生产速度快、安全性高、可针对多种抗原组合等优势。
"这项工作代表了结核病疫苗开发的一个重要里程碑，"一位未参与该研究的免疫学家评价道，"通过系统性地识别能够引发保护性免疫反应的抗原，研究人员为开发更有效的结核病疫苗铺平了道路。"
全球健康视角下的结核病防控
结核病主要影响低收入和中等收入国家，是全球健康面临的最大挑战之一。根据世界卫生组织的数据，2022年全球估计有1060万人感染结核病，其中44万人患有耐药结核病。有效的疫苗将是控制结核病传播的关键工具。
"开发新的结核病疫苗是实现终结结核病流行目标的重要组成部分，"全球结核病疫苗基金会的一位代表表示，"这项研究为结核病疫苗研发注入了新的希望和动力。"
结语
MIT研究团队通过系统性的筛选和验证，为结核病疫苗研发提供了全新的抗原靶点。这一突破性研究不仅展示了现代生物技术在传染病防控中的应用潜力，也为全球结核病防控带来了新的希望。随着研究的深入和临床试验的推进，我们有望在未来几年内看到基于这些抗原的新型结核病疫苗问世，为全球每年超过100万的结核病死亡病例带来新的希望。
参考文献
- Leddy, O., et al. (2025). "Immunopeptidomics can inform the design of mRNA vaccines for the delivery of Mycobacterium tuberculosis MHC class II antigens." Science Translational Medicine.
- World Health Organization. (2023). Global Tuberculosis Report 2023.
- Bryson, B. F., & White, F. (2025). "Novel antigen targets for tuberculosis vaccine development." Nature Reviews Immunology.
