全球每年有超过100万人死于结核病，这种被称为"白色瘟疫"的传染病仍然是人类健康的重大威胁。尽管已有一种名为BCG的疫苗，但它对成人肺结核的保护效果有限。在这一背景下，麻省理工学院的研究团队取得了一项突破性进展，他们通过大规模筛选结核病蛋白，成功识别出多种可能成为新疫苗靶点的抗原。
研究背景：结核病疫苗的困境
结核病是由结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)引起的慢性传染病，主要侵犯肺部。自1921年BCG疫苗问世以来，尽管已有一个世纪的时间，但全球范围内仍未开发出更有效的替代疫苗。
BCG疫苗是由牛型结核杆菌减毒活菌制成的疫苗，在许多国家被广泛接种，但它在保护成人免受肺结核感染方面效果不佳。这促使科学家们寻找新的疫苗靶点和开发策略。
"全球仍有巨大的结核病负担，我们希望能够对此产生影响，"麻省理工学院生物工程学副教授、麻省总医院、麻省理工学院和哈佛大学拉贡研究所成员Bryan Bryson表示。"在这项初步的结核病疫苗研究中，我们试图关注那些在我们的筛选中频繁出现且似乎能对有结核病既往感染者的T细胞产生反应的抗原。"
研究方法：从4000种蛋白中筛选靶点
结核分枝杆菌能产生超过4000种蛋白质，这使得从中筛选出可能引发强烈免疫反应的蛋白质成为一项艰巨的挑战。Bryson和他的研究团队通过识别被感染人类细胞表面呈现的结核菌蛋白，来缩小候选范围。
当吞噬细胞等免疫细胞被结核分枝杆菌感染时，一些细菌蛋白质会被切割成称为肽段的片段，然后由MHC蛋白质呈现在细胞表面。这些MHC-肽段复合物可以作为激活T细胞的信号。
MHC（主要组织相容性复合体）分为I类和II类，分别激活杀伤性T细胞和辅助性T细胞。在人类细胞中，有三个基因可以编码MHC-II蛋白质，每个基因又有数百种变体。这意味着任何两个人可能具有非常不同的MHC-II分子库，呈现不同的抗原。
"我们没有试图研究所有4000种结核菌蛋白，而是想问哪些蛋白质实际上通过MHC呈递给免疫系统其余部分，"Bryson解释道。"如果我们能回答这个问题，我们就能设计出与之匹配的疫苗。"
为了回答这个问题，研究人员用结核分枝杆菌感染人类吞噬细胞。三天后，他们从细胞表面提取MHC-肽段复合物，然后使用质谱技术鉴定这些肽段。
关键发现：27种候选肽段
研究团队专注于与MHC-II结合的肽段，发现27种来自13种蛋白质的结核病肽段在受感染的细胞中出现频率最高。随后，他们通过将这些肽段暴露于曾感染结核病的人捐赠的T细胞，对这些肽段进行了进一步测试。
结果显示，这些肽段中的24种至少在某些样本中引发了T细胞反应。虽然这些肽段来源的蛋白质并非对所有捐赠者都有效，但Bryson相信，使用这些肽段的组合疫苗可能对大多数人有效。
"在理想情况下，如果你试图设计一种疫苗，你会选择一种蛋白质，这种蛋白质能在所有捐赠者中呈递。它应该对每个人都有效，"Bryson说。"然而，根据我们的测量，我们尚未找到一种能覆盖我们迄今为止分析的所有捐赠者的结核病蛋白质。"
mRNA疫苗技术的应用
在研究人员确定的疫苗候选者中，有几类来自被称为7型分泌系统(T7SS)的蛋白质。其中一些肽段在Bryson实验室早期关于MHC-I的研究中也出现过。
"7型分泌系统底物是整个结核菌蛋白质组的一小部分，但当你观察MHC-I或MHC-II时，细胞似乎优先呈现这些蛋白质，"Bryson说。
这些蛋白质中最著名的两种是EsxA和EsxB，它们由细菌分泌，帮助细菌逃脱吞噬细胞用来包裹它们的膜。这两种蛋白质单独都无法穿透膜，但当它们结合形成异二聚体时，可以刺穿孔洞，也允许其他T7SS蛋白质逃脱。
为了评估他们确定的蛋白质是否能成为良好的疫苗，研究人员创造了编码两种蛋白质序列——EsxB和EsxG的mRNA疫苗。他们设计了几个版本的疫苗，针对细胞内的不同区室。
研究人员随后将这种疫苗递送到人类吞噬细胞中，他们发现靶向细胞溶酶体（分解细胞器的细胞器）的疫苗最有效。这些疫苗诱导的结核病肽段MHC呈递量是其他疫苗的1000倍。
他们后来发现，如果向疫苗中添加EsxA，呈递效果会更高，因为它能形成可以刺穿溶酶体膜的异二聚体。
全球意义与未来展望
目前，研究人员拥有八种蛋白质的组合，他们认为这可以为大多数人提供针对结核病的保护，但他们正在继续使用来自世界各地人群的血样测试这种组合。他们还希望进行额外的研究，探索这种疫苗在动物模型中提供的保护程度。人体测试可能还需要几年的时间。
这项研究由麻省理工学院科赫学院精准癌症研究中心、美国国立卫生研究院、国家环境健康科学研究所和弗雷德里克国家癌症研究中心资助。
这项研究的意义不仅在于科学突破，更在于其对全球健康的潜在影响。结核病主要影响发展中国家和弱势群体，有效的疫苗将大大减轻这一疾病带来的负担。mRNA技术的应用也为其他传染病疫苗的开发提供了新的思路。
随着研究的深入，我们有理由期待未来几年内针对结核病的新疫苗能够进入临床试验阶段，为全球抗击这一古老而顽固的疾病带来新的希望。这项研究不仅展示了基础科学的力量，也体现了跨学科合作在解决重大全球健康挑战中的重要性。
