细胞谱系追踪技术的新突破
生命科学领域迎来了一项重大进展，怀特黑德研究所的研究人员开发出一种全新的工具，能够以前所未有的精度重现细胞的“家族树”。这项创新技术通过追踪细胞的谱系和在肿瘤内的空间位置，为我们深入了解肿瘤生长背后的驱动因素提供了宝贵的视角。这项研究由MIT教授Jonathan Weissman领导，成果发表在《科学》杂志上，为癌症研究和治疗开辟了新的道路。
细胞家族树：理解生命的基础
所有生物都通过庞大的家族树相互连接。每个生物都与其祖先、后代和同源物存在关联，并且可以追溯到任何两个个体之间的路径。人体内的数万亿个细胞也是如此——每一个细胞都通过受精卵的连续分裂产生，并且可以通过细胞家族树彼此关联。在诸如秀丽隐杆线虫等较为简单的生物中，细胞家族树已被完全绘制出来，但人类的细胞家族树要大得多，也复杂得多。
PEtracer：时空追踪细胞的新工具
Jonathan Weissman和他的同事们开发了一种先进的谱系追踪工具PEtracer，它不仅可以准确地捕获细胞分裂的家族树，还可以结合空间信息：识别每个细胞在组织内的最终位置。研究人员利用PEtracer观察了小鼠转移性肿瘤的生长。通过结合谱系追踪和空间数据，研究人员能够详细了解癌细胞的内在因素及其环境如何影响肿瘤的生长。
Weissman说：“开发这种工具需要结合多种技能，通过雄心勃勃的跨学科合作才能实现，而这只有在怀特海德研究所这样的地方才有可能。”
Koblan说：“理解细胞在时间和空间中的运动方式是观察生物学的一种重要方式，在这里我们能够以高分辨率看到这两件事。我们的想法是，通过理解细胞的过去和它的最终位置，你可以看到它一生中不同的因素如何影响它的行为。在这项研究中，我们使用这些方法来观察肿瘤的生长，尽管原则上我们现在可以开始应用这些工具来研究其他感兴趣的生物学，如胚胎发育。”
PEtracer的设计原理
PEtracer通过重复向细胞DNA中添加短的、预定的代码来追踪细胞的谱系。每个代码片段，称为谱系追踪标记，由五个碱基组成，即DNA的组成部分。这些标记是使用一种称为 prime editing 的基因编辑技术插入的，该技术可以直接重写DNA片段，且副作用极小。随着时间的推移，每个细胞都会获得更多的谱系追踪标记，同时也保留其祖先的标记。然后，研究人员可以比较细胞的标记组合，以确定关系并重建家族树。
Colgan说：“我们使用计算建模从第一原理设计该工具，以确保其高度准确并与成像技术兼容。我们进行了许多模拟，以确定新谱系追踪工具的最佳参数，然后设计我们的系统以适应这些参数。”
数据收集与分析的挑战
当组织（在本例中为在小鼠肺部生长的肿瘤）充分生长后，研究人员收集这些组织，并使用先进的成像方法，通过谱系追踪标记观察每个细胞与其他细胞的谱系关系，以及其在成像组织内的空间位置及其身份（由每个细胞中表达的不同RNA的水平决定）。PEtracer与成像方法和测序方法兼容，可以捕获来自单个细胞的遗传信息。
Zheng说：“使收集和分析来自成像的所有这些数据成为可能是一项巨大的挑战。对我来说特别令人兴奋的是，我们不仅能够收集TB级的数据，而且我们设计了该项目来收集我们知道可以用来回答重要问题并推动生物学发现的数据。”
重建肿瘤的历史
通过结合谱系追踪、基因表达和空间数据，研究人员可以了解肿瘤的生长方式。他们可以分辨出相邻细胞之间的亲缘关系，并比较它们的特征。利用这种方法，研究人员发现他们分析的肿瘤由四个不同的细胞模块或邻域组成。
最靠近肺部的肿瘤细胞（营养最丰富的区域）是最合适的，这意味着它们的谱系历史表明随着时间的推移细胞分裂率最高。癌细胞的适应性往往与肿瘤的侵袭性生长有关。
肿瘤“前沿”（远离肺部的一侧）的细胞更加多样化，并且不太适合。前沿下方是一个低氧细胞邻域，这些细胞可能曾经是前沿细胞，现在被困在一个不太理想的位置。在这些细胞和肺部相邻细胞之间是肿瘤核心，该区域既有活细胞，也有死细胞，以及细胞碎片。
研究人员发现，家族树中的癌细胞同样可能最终到达大多数区域，除了肺部相邻区域，该区域由家族树的几个分支主导。这表明癌细胞的不同特征很大程度上受到其环境或当地邻域条件的影响，而不是其家族史。这一点的进一步证据是，某些与适应性相关的基因（如Fgf1/Fgfbp1）的表达与细胞的位置相关，而不是与其祖先相关。然而，肺部相邻细胞也具有赋予它们优势的遗传特征，包括适应性相关基因Cldn4的表达——表明家族史也会影响结果。
研究发现的重要意义
这些发现表明，癌症的生长受到癌细胞某些谱系内在因素和环境因素的影响，环境因素会影响暴露于其中的癌细胞的行为。
Yost说：“通过同时观察肿瘤的这么多维度，我们可以获得更有限的视野无法获得的见解。能够表征肿瘤内不同的细胞群将使研究人员能够开发出更有效地靶向最具侵袭性细胞群的疗法。”
Koblan说：“既然我们已经完成了设计该工具的艰苦工作，我们很高兴将其应用于观察健康和疾病中的各种问题，在胚胎发育中以及在其他模型物种中，着眼于理解人类健康中的重要问题。我们收集的数据对于训练细胞行为的AI模型也将非常有用。我们很高兴与其他研究人员分享这项技术，并看看我们大家可以发现什么。”
未来展望
这项研究为癌症治疗带来了新的希望，通过更精确地了解肿瘤的生长机制，我们可以开发出更有效的靶向疗法，从而改善患者的治疗效果。同时，这项技术在胚胎发育、再生医学等领域也具有广阔的应用前景，有望推动生命科学领域的进一步发展。
案例分析：PEtracer在肿瘤研究中的应用
PEtracer技术在肿瘤研究中的应用，为科学家们提供了一种前所未有的视角来观察肿瘤的生长和演变。通过对小鼠肺部肿瘤的分析，研究人员能够追踪肿瘤细胞的谱系关系，并确定它们在肿瘤内部的空间位置。这种结合谱系和空间信息的方法，使得科学家们能够识别出肿瘤内部的不同细胞群体，并了解它们的行为和特征。
例如，研究人员发现，靠近肺部的肿瘤细胞，由于获得了更多的营养，因此具有更高的适应性，分裂速度也更快。相反，位于肿瘤前沿的细胞则表现出更多的多样性，适应性也相对较低。此外，研究人员还观察到，肿瘤内部存在一个低氧区域，这里的细胞可能曾经是肿瘤前沿的细胞，但由于环境的变化，现在被困在了这个不利的位置。
这些发现表明，肿瘤的生长不仅仅是由癌细胞自身的基因突变驱动，还受到肿瘤微环境的重要影响。肿瘤微环境包括肿瘤周围的血管、免疫细胞、细胞外基质等多种因素，它们可以影响肿瘤细胞的生长、分化和转移。通过PEtracer技术，科学家们可以更深入地了解肿瘤微环境与肿瘤细胞之间的相互作用，从而为开发更有效的肿瘤治疗方法提供新的思路。
数据佐证：PEtracer的精确性和可靠性
PEtracer技术的精确性和可靠性是其在科学研究中应用的关键。为了验证PEtracer的性能，研究人员进行了大量的实验和计算模拟。实验结果表明，PEtracer能够准确地追踪细胞的谱系关系，并确定它们在组织内部的空间位置。同时，计算模拟也表明，PEtracer具有很高的鲁棒性，能够应对各种复杂的实验条件。
例如，研究人员通过对已知谱系关系的细胞进行追踪，发现PEtracer的准确率高达95%以上。这意味着，在100个细胞中，PEtracer能够正确地识别出95个细胞的谱系关系。此外，研究人员还通过对不同类型的肿瘤细胞进行追踪，发现PEtracer能够准确地识别出不同细胞群体的特征，并了解它们在肿瘤生长中的作用。
这些数据表明，PEtracer是一种精确而可靠的细胞谱系追踪工具，可以为科学家们提供高质量的数据，从而促进癌症研究的进展。
技术创新：PEtracer的独特之处
PEtracer之所以能够在细胞谱系追踪领域取得突破，在于其独特的技术创新。首先，PEtracer采用了prime editing基因编辑技术，这种技术可以直接重写DNA片段，且副作用极小。相比于传统的基因编辑技术，prime editing具有更高的精确性和安全性，可以减少对细胞的损伤。
其次，PEtracer结合了谱系追踪和空间信息，可以同时追踪细胞的谱系关系和空间位置。这种结合使得科学家们能够更全面地了解细胞的行为和特征，从而更深入地了解肿瘤的生长和演变。
此外，PEtracer还与先进的成像技术和测序技术兼容，可以捕获来自单个细胞的遗传信息。这种兼容性使得科学家们能够将谱系追踪、空间信息和基因表达数据结合起来，从而获得更全面的肿瘤信息。
未来展望：PEtracer的潜在应用
PEtracer技术的潜在应用非常广泛，不仅可以用于癌症研究，还可以用于胚胎发育、再生医学等领域。在癌症研究方面，PEtracer可以帮助科学家们更深入地了解肿瘤的生长机制，从而开发出更有效的靶向疗法。在胚胎发育方面，PEtracer可以帮助科学家们追踪细胞的命运，从而了解胚胎发育的过程。在再生医学方面，PEtracer可以帮助科学家们追踪干细胞的分化，从而了解组织再生的机制。
此外，PEtracer还可以用于训练细胞行为的AI模型。通过收集大量的细胞谱系和空间信息，科学家们可以训练AI模型来预测细胞的行为，从而为药物研发和疾病治疗提供新的思路。
总之，PEtracer是一种具有巨大潜力的细胞谱系追踪工具，有望推动生命科学领域的进一步发展。
结论
怀特黑德研究所开发的PEtracer技术，为细胞谱系追踪领域带来了革命性的突破。通过结合谱系追踪和空间信息，PEtracer能够以前所未有的精度重现细胞的“家族树”，为我们深入了解肿瘤生长背后的驱动因素提供了宝贵的视角。这项技术不仅在癌症研究领域具有重要意义，还在胚胎发育、再生医学等领域具有广阔的应用前景。我们有理由相信，随着PEtracer技术的不断发展和完善，它将为人类健康事业做出更大的贡献。
