AI赋能抗生素新发现：重塑抗耐药菌策略
全球范围内，细菌耐药性已成为不容忽视的公共卫生危机，每年导致数百万患者死亡。传统抗生素研发周期长、成本高，且新药多为现有药物的变体，难以有效应对细菌迅速演进的耐药机制。在此背景下，人工智能，特别是生成式AI，为抗生素的创新发现开辟了前所未有的道路。
麻省理工学院（MIT）的研究团队，正是这一前沿领域的佼佼者。他们借助先进的生成式AI算法，成功设计并筛选出结构全新、作用机制独特的新型抗生素分子。这些突破性化合物不仅在实验室环境中展现出卓越的抗菌活性，更在动物模型中有效对抗了包括多重耐药淋病奈瑟菌和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）在内的多种顽固性感染。这一成就不仅体现了AI在药物设计方面的巨大潜力，也预示着我们正迈向一个能够系统性探索更广阔化学空间的时代，从而为全球耐药性问题提供根本性解决方案。
拓展化学疆界：AI驱动的药物探索范式
过去半个世纪中，美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市的新抗生素屈指可数，且大部分是现有药物的微调。与此同时，细菌的耐药性却呈指数级增长，使得许多曾经有效的“神奇子弹”逐渐失效。全球每年约有500万人因耐药菌感染而失去生命，凸显了开发全新作用机制抗生素的紧迫性。
为了打破这一僵局，MIT抗生素AI项目团队（Antibiotics-AI Project）积极探索AI技术在筛选海量化合物库中的应用。此前，该团队已成功利用AI从现有化合物中发现了哈利霉素（halicin）和阿鲍霉素（abaucin）等具有前景的药物。在此基础上，研究人员进一步提出，如果AI能够生成理论上可能存在但尚未被发现的分子，那么探索潜在药物化合物的范围将无限扩大。
此次研究中，团队采用了两种创新的生成式AI方法：一是基于特定化学片段的生成，旨在优化或扩展已知活性片段；二是完全自由地生成分子，探索没有任何预设结构限制的化学空间。这两种策略共同构建了一个多维度、高效率的药物发现平台。
精准制导：基于片段的淋病奈瑟菌抗生素设计
在基于片段的药物设计中，研究人员着重于寻找能够杀灭革兰氏阴性菌——淋病奈瑟菌的分子。他们首先构建了一个包含约4500万个已知化学片段的庞大库。这些片段由碳、氮、氧、氟、氯、硫等11种原子以各种组合方式构成，并辅以来自Enamine REAL（可立即获取）空间的片段。
随后，研究人员利用Collins实验室先前训练的机器学习模型，对该片段库进行预测性筛选，以评估其对淋病奈瑟菌的抗菌活性。初步筛选产生了近400万个具有潜在活性的片段。为了确保药物的特异性和安全性，团队进一步排除了对人类细胞具有细胞毒性、存在化学缺陷以及与现有抗生素结构高度相似的片段。经过层层筛选，最终锁定了约100万个候选片段，确保了后续设计的高度原创性和潜在的新颖作用机制。
其中，一个被命名为F1的片段表现出对淋病奈瑟菌的显著活性。研究人员以F1为基础，利用两种生成式AI算法——化学合理突变（CReM）和基于片段的变分自编码器（F-VAE）——生成了数百万个包含F1的新型化合物。CReM算法通过对含有F1的初始分子进行原子和化学基团的添加、替换或删除来生成新分子，模拟了化学合成中的“突变”过程。而F-VAE算法则通过学习ChEMBL数据库中超过100万个分子的修饰模式，将F1片段巧妙地构建成完整的药物分子。
通过对约700万个F1衍生物进行计算筛选，研究人员识别出约1000个对淋病奈瑟菌具有活性的化合物。进一步的化学合成与生物学测试表明，其中一个名为NG1的化合物在体外实验和小鼠淋病感染模型中均表现出卓越的杀菌效果。深入机制研究揭示，NG1通过干扰细菌外膜合成的关键蛋白LptA发挥作用，这代表了一种全新的药物靶点和作用机制，有望有效规避现有抗生素的耐药性问题。
自由探索：无约束AI设计对抗金黄色葡萄球菌
在第二轮研究中，团队将目光投向了更具挑战性的革兰氏阳性菌——金黄色葡萄球菌，并尝试利用生成式AI进行无约束的分子设计。这一次，CReM和F-VAE算法在没有特定片段限制的情况下，自由地生成了超过2900万个化合物。这些生成过程仅遵循基本的化学键合规则，确保了生成分子的化学合理性。
随后，研究人员对这些海量化合物进行了与淋病奈瑟菌研究类似的筛选，但重点关注对金黄色葡萄球菌的活性，最终将候选范围缩小到约90个化合物。在合成并测试了其中22个分子后，有6个化合物在实验室培养皿中显示出强大的抗菌活性。尤为引人注目的是，其中一个被命名为DN1的化合物，在小鼠MRSA皮肤感染模型中成功清除了感染。
与NG1的特异性蛋白靶点不同，DN1及其同类化合物似乎通过更广泛地干扰细菌细胞膜来发挥作用，其机制可能涉及破坏膜的完整性或功能，导致细胞死亡。这种非特异性的膜作用机制，往往更难以诱导细菌产生耐药性。
前景展望：智能药物研发的未来图景
当前，非营利组织Phare Bio已与MIT研究团队合作，对NG1和DN1进行进一步的修饰和优化，以使其更适合临床前测试。这一合作旨在加速这些创新抗生素从实验室走向临床的进程。Collins教授表示，该平台未来还将应用于其他重要的病原体，例如结核分枝杆菌和铜绿假单胞菌，这些都是当前治疗面临巨大挑战的细菌。
这项研究不仅为抗生素研发注入了新的活力，更展示了生成式AI在药物发现领域的巨大潜能。通过这种方式，研究人员能够以更低的成本、更快的速度设计出前所未有的分子，从而极大地扩充我们的药物“武器库”，在与“超级细菌”的对抗中占据上风。随着AI技术的不断成熟与生物学数据的日益丰富，我们有理由相信，智能化、数据驱动的药物发现模式将成为未来医药创新的主导力量，为全球健康带来深远影响。
