近年来，RNA技术以其在疫苗开发和基因疗法领域的巨大潜力，正逐步改变现代医学的面貌。然而，如何高效、安全地将RNA分子递送至目标细胞，一直是制约其广泛应用的核心挑战。传统的纳米颗粒，特别是脂质纳米颗粒（LNPs），在递送效率和细胞特异性方面仍存在提升空间。其设计过程通常依赖于耗时费力的试错法，这极大地限制了新型RNA疗法从实验室走向临床的速度。
人工智能重塑纳米颗粒设计范式
麻省理工学院（MIT）的工程师团队通过引入先进的机器学习模型，开创了一种全新的纳米颗粒设计方法，旨在显著提升RNA疫苗及其他RNA疗法的递送效率。这一创新性研究不仅为RNA递送系统带来了革命性的突破，更展示了人工智能在生物医药研发领域的强大赋能作用。
该团队首先构建了一个包含数千种现有递送颗粒数据的庞大数据库，并以此训练了一个定制化的机器学习模型。该模型能够深入分析不同颗粒配方的构成与递送效率之间的复杂关系。更重要的是，通过对现有数据的深度学习，模型能够精准预测哪些新型材料或组合能实现更优异的递送性能。此外，该模型还能识别出对特定细胞类型具有良好亲和力的颗粒，并探索将新型材料整合到纳米颗粒中的可行路径，这对于实现靶向递送和多功能性至关重要。
乔瓦尼·特拉弗索，麻省理工学院机械工程副教授、布莱根妇女医院胃肠病学家以及本研究的资深作者指出：“我们的核心贡献在于，通过应用机器学习工具，极大地加速了脂质纳米颗粒中最佳成分混合物的识别过程，无论是针对特定细胞类型的靶向递送，还是新型材料的整合，都比以往任何时候都更快实现。”
这项创新方法有望极大地缩短新型RNA疫苗的开发周期，并加速针对肥胖症、糖尿病及其他代谢紊乱疾病的治疗方案的诞生。研究成果已发表于《自然-纳米技术》期刊，由前麻省理工学院博士后、现任南洋理工大学助理教授的Alvin Chan和前麻省理工学院博士后、现任明尼苏达大学助理教授的Ameya Kirtane共同领衔。
深度解析COMET模型与数据驱动的创新
RNA疫苗，例如针对SARS-CoV-2的疫苗，通常通过脂质纳米颗粒（LNPs）进行包装和递送。这些颗粒在体内起到保护mRNA不被降解的作用，并帮助其在注射后进入细胞。提升这些递送载体的效率，是开发更有效疫苗的关键。同时，更高效的递送系统也将促进编码治疗性蛋白质的mRNA疗法的开发，从而为多种疾病提供潜在的治疗途径。
特拉弗索实验室在2024年启动了一项由美国高级研究计划局-健康（ARPA-H）资助的多年期研究计划，旨在开发可口服递送RNA疗法和疫苗的新型可摄入设备。特拉弗索教授强调：“我们正在努力开发生产更多蛋白质的方法，例如用于治疗应用。最大化效率对于提升细胞蛋白质产量至关重要。”
典型的LNP由四种核心成分组成：胆固醇、辅助脂质、可电离脂质和与聚乙二醇（PEG）连接的脂质。每种成分都有多种变体，这使得可能的组合数量庞大。逐一配制并测试这些组合不仅耗时，而且资源密集。正是基于这一挑战，特拉弗索、Chan及其同事决定利用人工智能来加速这一进程。
Chan解释道：“大多数药物发现中的AI模型都专注于一次优化一种化合物，但这不适用于由多种相互作用成分组成的脂质纳米颗粒。为了解决这个问题，我们开发了一个名为COMET的新模型，其灵感来源于驱动ChatGPT等大型语言模型的Transformer架构。正如这些模型理解单词如何组合形成意义一样，COMET学习了不同化学成分如何在纳米颗粒中协同作用，以影响其性能——例如它将RNA递送至细胞的效率。”
为了生成用于机器学习模型的训练数据，研究团队构建了一个包含约3000种不同LNP配方的库。他们在实验室中对这3000种颗粒进行了逐一测试，评估它们向细胞递送有效载荷的效率，随后将所有这些数据输入到机器学习模型中进行训练。
模型训练完成后，研究人员要求其预测性能优于现有LNP的新配方。他们通过使用这些新配方，将编码荧光蛋白的mRNA递送至实验室培养的小鼠皮肤细胞中，验证了模型的预测。实验结果显示，该模型预测的LNP确实比训练数据中的颗粒表现更好，在某些情况下甚至优于商业上使用的LNP配方。这有力地证明了COMET模型在预测和优化LNP性能方面的卓越能力。
拓展应用：加速药物开发与未来展望
一旦研究人员证实该模型能够准确预测高效递送mRNA的颗粒，他们便开始探索更多高级应用。首先，他们尝试训练模型处理包含第五种成分的纳米颗粒：一种名为支化聚β-氨基酯（PBAEs）的聚合物。特拉弗索及其同事的研究表明，这些聚合物本身可以有效地递送核酸，因此他们希望探索将其添加到LNP中是否能进一步提高LNP的性能。MIT团队创建了一组包含这些聚合物的约300种LNP，并用它们来训练模型。由此产生的模型能够预测出更多包含PBAEs且性能更优的配方。
其次，研究人员着手训练模型，使其能够预测在不同细胞类型中表现最佳的LNP，其中包括一种源自结直肠癌细胞的Caco-2细胞。同样，该模型成功预测出能够高效将mRNA递送至这些细胞的LNP。这表明了该模型在实现细胞特异性递送方面的巨大潜力，对于发展靶向疗法具有重要意义。
最后，研究人员利用该模型预测了哪些LNP能够最好地承受冻干——一种常用于延长药品保质期的冷冻干燥过程。这对于药物的储存、运输和可及性至关重要。通过预测稳定性更强的配方，AI模型能够帮助研发人员更快地找到适合大规模生产和分销的药物载体。
特拉弗索表示：“这是一个可以适应一系列不同问题并加速开发的工具。我们用一个大型训练集训练了模型，但随后你可以进行更集中的实验，并获得对非常不同类型问题有帮助的输出。”
目前，特拉弗索及其同事正致力于将其中一些先进的纳米颗粒应用于糖尿病和肥胖症的潜在治疗，这也是ARPA-H资助项目的主要目标之一。通过这种方法可以递送的治疗药物包括与Ozempic具有相似效果的GLP-1模拟物。这标志着人工智能辅助的药物递送技术，正从理论研究走向实际应用，有望为全球数百万饱受代谢疾病困扰的患者带来全新的希望和解决方案。
