人工智能在基因活动预测中遭遇瓶颈：深度学习模型为何未能超越简单基线？
近年来，人工智能（AI）与机器学习技术在生物科学领域掀起了革命性的浪潮，取得了诸多令人瞩目的成就。从设计高效降解塑料的酶，到构建能有效阻断蛇毒的蛋白质，AI的应用展现了其在处理结构化生物数据方面的强大潜力。然而，在AI热潮持续高涨的背景下，一个关键问题浮出水面：AI是否能够普遍适用于生物学的各个复杂层面？最新研究表明，在预测细胞内基因活动变化这一特定且极其复杂的任务中，现有的AI工具尚未能展现出超越传统简化模型的优势，这为AI在生物学领域的全面应用敲响了警钟。
基因活动的核心挑战与AI的理解鸿沟
基因活动，即基因表达过程，是指细胞根据自身需求和环境变化，选择性地开启或关闭特定基因，从而合成相应的信使RNA（mRNA）并进一步指导蛋白质的产生。人类基因组中约有两万个基因，但并非所有基因都在任何细胞中持续活跃。有些基因提供基础功能，始终保持高水平表达；有些则只在特定细胞类型（如神经细胞或皮肤细胞）中激活；还有一些基因的活动受特定环境条件（如低氧或高温）触发。这种动态、精密的调控网络构成了生命活动的基础。多年来，科学家通过基因芯片、单细胞RNA测序等技术，积累了海量的基因活动数据，试图描绘基因在不同条件下如何相互作用的图景。这些数据为AI模型的训练提供了潜在的沃土，旨在让AI能够预测未曾测试的条件下的基因活动。
然而，基因活动机制的复杂性远超表象。它不仅仅是单个基因的孤立行为，更涉及多层级的调控、反馈回路以及基因间的复杂网络交互。仅仅基于大规模数据识别模式，并不意味着AI能真正“理解”这些深层次的生物学原理。如何将这种内在的生物学逻辑有效地编码到AI模型中，是当前面临的核心挑战。
海德堡研究团队的严谨探索
针对AI在基因活动预测方面的表现，来自海德堡的研究团队——Constantin Ahlmann-Eltze、Wolfgang Huber和Simon Anders进行了一项具有里程碑意义的对比研究。他们考察了一组被称为“单细胞基础模型”的AI软件。这些模型经过广泛的基因活动数据训练，能够从单个细胞层面而非群体平均水平上捕捉基因表达的细微差异。值得注意的是，“基础模型”意味着它们在部署特定任务前，还需要额外的微调训练。
研究团队选择的任务是预测基因被修改后，细胞内基因活动将如何变化。当单个基因被删除或激活时，有时只会影响到该基因自身的mRNA产生；但某些基因编码的蛋白质作为关键调控因子，可能影响数十个其他基因的活动；更复杂的情况是，基因的改变可能引发细胞代谢的广泛调整，进而导致基因活动的大范围重塑。
为了探索这些效应，研究人员利用CRISPR基因编辑技术，有意地改变一个或多个基因的活动，然后对细胞中的所有RNA进行测序（Perturb-seq），以观察所发生的具体变化。Perturb-seq数据不仅有助于理解基因在细胞中的功能，也为此次AI模型的性能评估提供了至关重要的真实数据。
令人失望的性能表现
在实验设计中，研究人员首先利用100个单独基因激活和62个双基因激活的Perturb-seq数据对单细胞基础模型进行了额外的训练。随后，他们要求这些AI模型预测另外62对基因激活的结果。为了提供对比基准，研究人员还设置了两种极为简化的预测模型：一种模型始终预测基因活动不会有任何变化；另一种模型则预测基因活动的变化是简单可加的，即激活基因A和基因B所引起的变化，等于单独激活A的变化加上单独激活B的变化之和。
结果出人意料且引人深思。研究人员总结道：“所有模型的预测误差都显著高于加性基线模型。” 无论采用何种精度测量方法，AI系统的表现都未能超越这两种刻意简化的基线模型。这意味着，在许多情况下，AI模型的预测甚至不如简单地假设“什么都不会改变”或“效应只是叠加”来得准确。
问题的症结似乎在于，经过训练的AI基础模型在预测基因对改变产生复杂模式（特别是当一个基因的改变与另一个基因的改变之间存在协同作用）时表现尤其糟糕。研究人员进一步指出：“深度学习模型很少预测到协同相互作用，而这些预测是正确的则更为罕见。” 在一项专门针对基因间协同作用的独立测试中，所有AI模型均未能超越那个始终预测“无变化”的简化系统。这一发现强调了AI在捕捉生物系统深层、非线性交互方面的局限性。
生物复杂性的体现：协同效应
协同效应在生物学中无处不在，尤其在基因调控网络中扮演着至关重要的角色。它描述的是当两个或多个因素共同作用时，其综合效应大于各因素独立作用效应之和的情况。例如，激活两个基因可能并非简单地导致它们的独立作用叠加，而是产生一个全新的、意想不到的放大或抑制效应。这种非线性的复杂性，正是生物系统动态适应和响应环境变化的关键所在。对于AI模型而言，理解并预测这种协同作用，需要它们超越仅仅识别数据中的关联模式，而能真正捕捉到潜在的因果关系和机制。
现有深度学习模型在处理高维数据和识别复杂模式方面表现出色，但其本质上仍是基于统计关联而非因果推理。当面对像基因调控这样，由无数反馈环路、蛋白质-蛋白质相互作用、染色质结构变化等构成的精妙网络时，缺乏生物学先验知识和真正理解能力的AI模型，很容易陷入局部最优解，无法洞察全局的动态平衡和协同作用。
对AI发展路径的深远启示
这项研究的总体结论非常明确，为AI在生命科学领域的应用提供了宝贵的警示。研究人员写道：“由于我们故意简化的基线模型无法代表现实的生物学复杂性，却未被基础模型超越，我们得出结论，后者提供细胞状态的可推广表示并预测未执行实验结果的目标仍是难以捉摸的。”
这并非否定AI在生物学领域的所有潜力。相反，它提醒我们，AI的成功往往依赖于其所处理数据的结构化程度和所解决问题的明确性。在像基因活动这样高度动态、相互依赖且充满非线性的系统中，AI需要更复杂的框架和理论支持。未来的研究方向应着眼于开发能够融入更深层次生物学原理、理解因果关系而非仅仅关联的AI模型。这可能需要结合多组学数据、开发新的模型架构，或者将生物学专家知识更深入地编码到算法中。
在当前AI被过度宣传的时代，当人们普遍认为AI在少数领域的成功意味着它可以应用于任何问题时，这项研究的出现显得尤为及时和重要。它强调了在将AI技术推广至所有生物学问题之前，进行严谨验证和审慎评估的必要性。只有通过不断地挑战AI的极限，并结合跨学科的专业知识，我们才能推动AI在生命科学领域实现真正的突破，而非仅仅是表面的模式匹配。
