流感病毒，作为一种高度变异的病原体，每年都对全球公共卫生构成严峻挑战。世界各地的卫生专家面临着一个关键且时间紧迫的决策：在流感季到来数月前，选择最有可能有效抵御未来流行毒株的疫苗成分。这一预测的准确性直接关系到疫苗的保护力。一旦预测失误，疫苗效能将大打折扣，导致疾病蔓延，并给医疗系统带来沉重负担。回顾2019冠状病毒病大流行期间新变种层出不穷的困境，我们不难理解流感病毒持续变异带来的相似挑战，这使得疫苗设计始终处于追赶病毒进化的被动局面。传统疫苗选择方法往往依赖于专家经验判断与有限的早期监测数据，其固有的不确定性难以满足当前对精准预防的需求。
为突破这一瓶颈，麻省理工学院（MIT）计算机科学与人工智能实验室（CSAIL）与MIT Abdul Latif Jameel健康机器学习诊所的研究人员携手，开发出一套名为VaxSeer的人工智能系统。该系统旨在通过先进的机器学习技术，显著提升流感疫苗株选择的准确性，摆脱传统方法中的“猜测”成分。VaxSeer的核心在于利用深度学习模型，对数十年积累的病毒序列数据和实验室测试结果进行深度分析，从而模拟流感病毒的未来演化路径及其与疫苗的相互作用机制，最终在提前数月的情况下，识别并推荐最具保护潜力的疫苗候选株。
深度学习与蛋白质语言模型的创新应用
VaxSeer的创新之处在于其对病毒演变机制的深刻理解。传统的病毒演化模型通常独立分析单个氨基酸突变的影响，忽略了突变之间的复杂协同作用。然而，VaxSeer则采用了一个大型蛋白质语言模型，以捕捉病毒株的“支配力”与多种突变组合效应之间的内在关联。正如MIT电气工程与计算机科学系博士生、CSAIL研究员及该研究主要作者温贤时（Wenxian Shi）所解释：“不同于现有蛋白质语言模型假设病毒变种分布是静态的，VaxSeer能够建模动态的支配力转变，使其更适用于流感这类快速演变的病毒。”这项开创性研究成果已在《自然医学》杂志上公开发表，为流感疫苗的未来发展奠定了新的基础。
VaxSeer的预测引擎：支配力与抗原性分析
VaxSeer系统由两大核心预测引擎驱动。其一，是“支配力”预测引擎，它评估每种病毒株在未来一段时间内传播和占据主导地位的可能性。其二，是“抗原性”预测引擎，它衡量给定疫苗对抗某种病毒株的有效中和能力。这两个引擎协同工作，生成一个综合的“预测覆盖分数”。这个分数是一个前瞻性指标，用以量化特定疫苗对抗未来病毒的预期表现。该分数的范围通常为负值，越接近0，表明疫苗株与未来流行病毒株的抗原匹配度越高，预示着更好的疫苗保护效果。我们可以将其理解为某种“抗原距离”的负值，距离越小，匹配度越高。
十年回顾性研究：VaxSeer的表现与实证数据
为了验证VaxSeer的实际效能，研究团队进行了一项为期十年的回顾性研究。他们将VaxSeer对流感A/H3N2和A/H1N1两大主要亚型的推荐与世界卫生组织（WHO）的实际推荐进行了对比。结果显示，对于A/H3N2亚型，VaxSeer的推荐在十年中有九年表现优于WHO的选择，这基于回顾性经验覆盖分数（一种通过过去流行季节的观测支配力与实验性血凝抑制（HI）测试结果计算出的疫苗有效性替代指标）。对于A/H1N1亚型，VaxSeer的表现则在十年中有六年优于或与WHO持平。值得注意的是，在2016年流感季节，VaxSeer成功识别出一种WHO直到次年才选用的毒株。
VaxSeer的预测结果与美国疾病控制与预防中心（CDC）、加拿大哨点执业医师监测网络以及欧洲I-MOVE项目报告的真实世界疫苗有效性估计值展现出高度相关性。这表明VaxSeer的预测覆盖分数与疫苗接种所预防的流感相关疾病和就诊量等公共卫生数据紧密吻合。这些实证数据强有力地支持了VaxSeer在提升疫苗选择精准性方面的潜力。
VaxSeer如何量化预测效能？
那么，VaxSeer是如何处理和解读这些海量数据的呢？该模型首先利用蛋白质语言模型估算病毒株随时间推移的传播速度，然后通过考虑不同毒株间的竞争效应来确定其支配力。一旦模型生成了这些关键洞察，它们将被整合到一个基于常微分方程的数学框架中，从而模拟病毒随时间演化的动态传播过程。在抗原性方面，系统评估给定疫苗株在血凝抑制（HI）试验中的表现。HI试验是一种广泛应用于评估抗原匹配度或抗原性的实验室方法，它通过测量抗体抑制病毒与人类红细胞结合的效力来反映疫苗的保护潜力。
图注：麻省理工学院开发的VaxSeer系统能够预测流感主导毒株并识别最具保护力的疫苗候选株。该工具利用在数十年病毒序列和实验室测试结果上训练的深度学习模型，模拟流感病毒可能如何演变以及疫苗如何响应。图中为资深作者Regina Barzilay（左）和第一作者Wenxian Shi。
“通过建模病毒如何演变以及疫苗如何与它们相互作用，VaxSeer这类AI工具可以帮助卫生官员做出更好、更快的决策，从而在感染与免疫的竞赛中保持领先一步。”温贤时强调。
超越HA蛋白：VaxSeer的未来扩展路径
VaxSeer目前的重点是流感病毒的血凝素（HA）蛋白，这是流感病毒的主要抗原。未来的版本可以考虑整合神经氨酸酶（NA）等其他蛋白质，以及免疫史、疫苗生产限制或剂量水平等因素。将该系统应用于其他病毒需要大量高质量的、能够追踪病毒演变和免疫反应的数据——这类数据并非总是公开可得。然而，研究团队目前正致力于开发能够在数据稀缺情境下预测病毒演化的方法，这基于对不同病毒家族之间关系的深入理解。
“鉴于病毒演变的速度之快，当前的治疗药物开发往往滞后。VaxSeer正是我们迎头赶上的尝试。”麻省理工学院工程学院人工智能与健康杰出教授、Jameel诊所AI负责人及CSAIL首席研究员Regina Barzilay教授指出。
应对病毒演变：AI在公共卫生中的战略价值
麦克马斯特大学生物化学与生物医学科学系助理教授Jon Stokes评价道：“这篇论文令人印象深刻，但更令我兴奋的是团队在低数据环境下预测病毒演化方面的持续努力。其影响远远超出了流感范畴。设想一下，如果能够预测抗生素耐药细菌或耐药癌症可能如何演变，这些都能迅速适应。这种预测模型开启了一种思考疾病变化的新方式，使我们有机会保持领先，并在出现重大逃逸问题之前设计出临床干预措施。” VaxSeer的推出，标志着精准预测与预防医学进入了一个新阶段，为全球应对不断变化的病原体提供了强大的智能工具。
