深入解析阿尔茨海默病：表观基因组稳定性的核心作用
阿尔茨海默病（AD）以其毁灭性的记忆丧失和其他认知功能障碍而闻名，当前药物研发主要聚焦于淀粉样斑块等病理特征。然而，一项开创性的研究揭示了理解该疾病的新视角：阿尔茨海默病的进展，本质上是一场大脑细胞对自身基因表达控制能力的争夺战。这场研究绘制了一幅高分辨率的图景，详细阐述了细胞如何竭力维持健康的基因表达与调控，而这场斗争的成败，直接决定了细胞功能的丧失或保存，乃至整体认知能力的维系。
研究方法与多模态图谱的构建
这项研究首次构建了一个综合性的、多模态的基因表达与基因调控图谱。研究团队对来自111位捐献者的384份离世后脑组织样本进行了深度分析，覆盖了大脑的六个关键区域，共计剖析了350万个单细胞。通过同时绘制“转录组”（显示哪些基因被表达为RNA）和“表观基因组”（染色体修饰集合，决定DNA区域的可及性和利用率），研究人员得以以前所未有的精度，揭示了不同细胞类型间基因调控的复杂机制。这种结合转录组和表观基因组的策略，如同同时观察到乐谱（基因）和指挥（表观基因组调控），从而更全面地理解了音乐（细胞功能）是如何产生的。
表观基因组失稳与疾病进展的关键趋势
这项大规模的图谱分析揭示了阿尔茨海默病进展中两大主要的表观基因组趋势。首先，在大脑的关键区域，脆弱的细胞失去了它们通常严密维护的核内“区室化”结构。正常情况下，这些区室确保了基因组中某些区域开放以供表达，而另一些区域则保持锁定状态。区室化的破坏意味着细胞失去了对基因组有序调控的能力，导致本应沉默的基因被激活，而正常运作的基因可能受到抑制。
其次，易受攻击的细胞经历了“表观基因组信息”的流失。这意味着它们失去了维持其独特基因调控和表达模式的能力，而正是这些模式赋予了细胞特定的身份并使其能健康运作。当这种信息流失发生时，细胞便如同失去了自身的“操作手册”，逐渐偏离其正常功能，最终导致功能障碍和死亡。
这些发现伴随着对分子回路崩溃的诸多具体洞察，这些崩溃因细胞类型、区域和基因网络的不同而异。例如，研究发现，当表观基因组条件恶化时，许多与疾病相关的基因表达得以开启；反之，如果细胞能够维持其表观基因组的内部秩序，则能有效抑制这些疾病相关基因的表达。更重要的是，研究人员清晰地观察到，当表观基因组崩溃发生时，个体的认知能力随之下降；而当表观基因组稳定性得以维持时，认知能力也得以保留。这无疑强调了表观基因组在认知健康中的核心地位。
细胞层面的脆弱性与韧性机制
为了更细致地探究表观基因组调控与疾病相关问题的关联，研究人员对样本进行了深入分析。研究涵盖了57位无AD病理或症状的捐献者、33位早期病理捐献者以及21位晚期患者的样本，这些数据为研究疾病进展和认知症状提供了丰富的信息。
通过结合单细胞RNA测序（测量每个细胞中哪些基因正在表达）和ATACseq（测量染色体区域是否可及以供基因表达），研究人员能够理解七大类脑细胞（如神经元或胶质细胞）和67种细胞亚型（如17种兴奋性神经元和6种抑制性神经元）的基因表达调控分子细节。他们识别了超过100万个基因调控控制区域，这些区域被不同的细胞用来建立其特定的身份和功能。通过比较阿尔茨海默病患者与健康个体的细胞，并考虑病理阶段和认知症状，研究人员建立了表观基因组标记侵蚀与最终功能丧失之间的严谨关联。
例如，在进展到晚期AD的个体中，通常处于抑制状态的区室变得更加开放，导致更多基因表达；而那些在健康状态下通常更开放的区室反而变得更加抑制。令人担忧的是，当脑细胞中通常处于抑制状态的区室开放时，它们会更容易受到疾病的影响。
研究发现，在阿尔茨海默病患者中，抑制性区室的开放导致基因表达水平增加，这与认知功能的下降密切相关。相反，如果细胞能够保持其区室的秩序，使其表达应该表达的基因，那么个体的认知功能则能保持完整。
同时，根据细胞调控元件的表达情况，研究人员为每个细胞创建了一个表观基因组信息评分。总体而言，随着病理的进展，信息量普遍下降，尤其是在阿尔茨海默病最早受影响的两个脑区：内嗅皮层和海马体。分析还突出了特别脆弱的特定细胞类型，包括具有免疫及其他作用的微胶质细胞、为神经元提供髓鞘绝缘的少突胶质细胞，以及特定类型的兴奋性神经元。
风险基因与“染色质守护者”的命运
详细的分析揭示了表观基因组调控如何与疾病相关问题紧密联系。例如，APOE基因的e4变体被广泛认为是阿尔茨海默病最大的单一遗传风险因素。在携带APOE4的脑中，微胶质细胞最初会通过增加其表观基因组信息来响应新兴的疾病病理，这表明它们正在加强其独特的职责以对抗疾病。然而，随着疾病的进展，这些细胞的信息量急剧下降，这是恶化和退化的迹象。这种转变在携带两个APOE4拷贝的个体中表现得最为强烈，而非只有一个拷贝的个体。这些发现表明，APOE4可能通过不稳定微胶质细胞的基因组，导致它们“耗尽”其保护能力。
另一个例子是表达RELN基因及其蛋白Reelin的神经元的命运。先前的研究表明，内嗅皮层和海马体中表达RELN的神经元在阿尔茨海默病中特别脆弱，但如果它们存活下来则能促进韧性。这项新研究通过证明它们在疾病进展中表现出早期且严重的表观基因组信息丢失，但在保持认知韧性的个体中，这些神经元则能维持表观基因组信息，从而揭示了它们命运的新线索。
此外，研究人员还追踪了他们形象地称之为“染色质守护者”的分子，因为它们的表达维持并调控着细胞的表观基因组程序。例如，具有更大表观基因组侵蚀和晚期AD进展的细胞，在那些本应被Polycomb抑制基因或其他基因表达沉默因子锁定的区域，显示出染色质可及性增加。这意味着这些守护者失去了对基因组的控制，允许有害基因的表达。而认知韧性强的细胞则表达促进神经连接的基因，表观基因组受损的细胞则表达与炎症和氧化应激相关的基因。
对阿尔茨海默病理解的新范式
这项全面的研究清晰地传递了一个信息：阿尔茨海默病不仅仅是关于淀粉样斑块和神经纤维缠结，它更深层次地关乎核秩序本身的侵蚀。认知能力的下降并非孤立现象，而是当“染色质守护者”在表观基因组侵蚀的力量面前失守时所产生的后果，从基因组调控最基础的层面，由韧性转向了脆弱。
当大脑细胞内部深层的神经元和微胶质细胞失去其表观基因组的记忆标记和表观基因组信息时，似乎阿尔茨海默病患者也在更高层次上失去了他们的记忆和认知。因此，未来的治疗策略应着眼于维护基因组的内在秩序，恢复和保护细胞层面的表观基因组稳定性，这可能是对抗阿尔茨海默病并恢复认知功能的关键路径。
