黏液远不止是一种粘性物质：它含有被称为黏蛋白的强大分子，这些分子有助于驯服微生物并防止感染。在一项新研究中，麻省理工学院(MIT)的研究人员已经确定了能够抵抗引起腹泻的沙门氏菌和其他细菌的黏蛋白。
研究人员现在希望模仿这种防御系统，创造人工合成的黏蛋白，帮助预防或治疗士兵或其他面临沙门氏菌暴露风险人群的疾病。它还可以帮助预防"旅行者腹泻"，这是一种由食用受污染食物或水引起的胃肠道感染。
黏蛋白的分子结构与功能
黏蛋白是由称为聚糖的复杂糖分子组成的瓶刷状聚合物，这些糖分子连接在肽骨架上。在本研究中，研究人员发现一种名为MUC2的黏蛋白能够关闭沙门氏菌用于进入和感染宿主细胞的基因。
"通过使用和重新格式化来自天然先天免疫系统的这一基序，我们希望开发在腹泻开始之前就预防它的策略。这种方法可能为全球重大健康挑战提供低成本解决方案，每年因生产力下降、医疗费用和人类痛苦造成的损失达数十亿美元，"该研究的资深作者、MIT生物工程学Andrew和Erna Viterbi教授Katharina Ribbeck表示。
MIT研究科学家Kelsey Wheeler博士'21和Michaela Gold博士'22是这篇论文的主要作者，该论文周二发表在《细胞报告》(Cell Reports)期刊上。
阻断感染的分子机制
黏液覆盖着身体的许多部位，提供物理屏障防止感染，但它的作用不止于此。在过去十年中，Ribbeck已经确定了可以帮助抑制霍乱弧菌(Vibrio cholerae)、感染肺部和其他器官的铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)以及酵母菌白色念珠菌(Candida albicans)的黏蛋白。
在这项新研究中，研究人员希望探索来自消化道的黏蛋白如何与引起食物中毒的沙门氏菌(Salmonella enterica)相互作用，这种细菌在食用生或未煮熟的食物或受污染的水后可能引起疾病。
要感染宿主细胞，沙门氏菌必须产生属于III型分泌系统(T3SS)的蛋白质，该系统帮助细菌形成针状复合物，将细菌蛋白质直接转移到宿主细胞中。这些蛋白质都编码在一段被称为沙门氏菌毒力岛1(SPI-1)的DNA上。
研究人员发现，当他们将沙门氏菌暴露于一种名为MUC2的黏蛋白(存在于肠道中)时，细菌停止产生由SPI-1编码的蛋白质，并且不再能够感染细胞。
进一步的研究表明，MUC2通过关闭一种名为HilD的调控细菌蛋白来实现这一功能。当这种蛋白被黏蛋白阻断时，它再也无法激活T3SS基因。
通过计算模拟，研究人员表明，聚糖中发现的某些单糖，包括GlcNAc和GalNAc，可以附着到HilD蛋白的特定结合位点。然而，他们的研究表明，这些单糖本身不能关闭HilD——只有当聚糖连接到黏蛋白的肽骨架上时，关闭才会发生。
研究人员还发现，一种名为MUC5AC的类似黏蛋白(存在于胃中)也可以阻断HilD。而且，MUC2和MUC5AC都可以关闭其他使用HilD作为基因调控因子的食源性病原体的毒力基因。
图：MIT研究人员发现，消化道黏液中的黏蛋白可以抑制引起沙门氏菌(紫色)的细菌。
黏蛋白作为医学应用
Ribbeck和她的学生现在计划探索使用这些黏蛋白的人工合成版本来帮助增强身体的自然防御，保护胃肠道免受沙门氏菌和其他感染。
其他实验室的研究表明，在小鼠中，沙门氏菌倾向于感染胃肠道中黏液屏障较薄或完全没有屏障的部分。
"沙门氏菌逃避这种宿主防御策略的一部分是寻找没有黏液的位置，然后在那里感染。因此，可以想象一种策略，我们尝试增强黏液屏障，以保护那些黏蛋白有限的区域，"Wheeler说。
部署人工黏蛋白的一种方法可能是将它们添加到口服补盐液中——溶解在水中的电解质混合物，用于治疗腹泻和其他胃肠道疾病引起的脱水。
人工黏蛋白的另一个潜在应用是将它们制成可咀嚼的片剂，在前往沙门氏菌和其他腹泻疾病常见地区旅行前服用。研究人员表示，这种"暴露前预防"策略可以帮助预防因疾病造成的巨大痛苦和生产力损失。
"黏蛋白模拟物作为预防措施尤其有效，因为这是身体进化黏液的方式——作为这种先天免疫系统的一部分来预防感染，"Wheeler说。
研究意义与未来展望
这项研究不仅揭示了黏蛋白与病原体相互作用的分子机制，还为开发新型抗菌药物提供了重要思路。与传统的抗生素不同，这种基于天然防御系统的策略可能不会导致耐药性的快速产生。
研究人员正在探索多种应用场景，包括：
- 军事医学应用：保护士兵在恶劣环境下的肠道健康
- 旅行预防：开发旅行前服用的预防性药物
- 食品工业：开发含有黏蛋白的食品添加剂，增强食品安全
- 医疗补充：融入口服补盐液，治疗腹泻的同时增强肠道防御
未来研究将集中在优化人工黏蛋白的稳定性、生物利用度和靶向性，以及探索其对其他病原体的潜在作用。随着合成生物学技术的发展，我们有望看到更多基于天然防御系统的创新疗法问世。
这项研究由美国陆军研究办公室、美国陆军协作生物技术研究所、美国国家科学基金会、美国国家健康与环境科学研究所、美国国立卫生研究院和德国研究基金会资助。
