在炎症性肠病患者中，抗生素常常是一把双刃剑。用于治疗肠道炎症的广谱药物在杀死有害微生物的同时，也会消灭有益菌群，有时甚至会随时间推移加重症状。当对抗肠道炎症时，我们并不总是需要用大锤去解决小问题。
MIT计算机科学与人工智能实验室(CSAIL)与麦克马斯特大学的研究人员已经确定了一种新型化合物，采用更加精准的方法。这种名为enterololin的分子能够抑制与克罗恩病发作相关的一组细菌，同时保持肠道微生物群落的其余部分基本完整。研究团队使用生成式AI模型绘制了该化合物的工作机制，这一过程通常需要数年时间，但在这里被缩短至数月。
传统抗生素研发的瓶颈
"这一发现揭示了抗生素开发中的一个核心挑战，"该论文高级作者、麦克马斯特大学生物化学与生物医学科学助理教授兼MIT阿卜杜勒·拉蒂夫·贾米尔健康机器学习诊所研究员Jon Stokes表示。"问题不在于寻找能在培养皿中杀死细菌的分子——我们已经能够做到这一点很长时间了。一个主要障碍是弄清楚这些分子在细菌内部的实际作用。没有这种详细的理解，你就无法将这些早期阶段的抗生素开发成对患者安全有效的疗法。"
传统抗生素研发面临的最大挑战之一是确定药物的作用机制，即药物在细菌细胞内结合的分子靶点。这通常需要数年艰苦的实验工作。Stokes的实验室使用高通量筛选方法发现了enterololin，但确定其靶点曾是瓶颈。
AI模型的突破性应用
在这里，研究团队转向了DiffDock，这是一种由MIT博士生Gabriele Corso和MIT教授Regina Barzilay在CSAIL开发的生成式AI模型。DiffDock旨在预测小分子如何适配蛋白质的结合口袋，这是结构生物学中一个 notoriously 困难的问题。
传统的对接算法使用评分规则搜索可能的取向，通常产生嘈杂的结果。DiffDock则将对接框定为概率推理问题：扩散模型迭代地完善猜测，直到收敛到最可能的结合模式。
"在短短几分钟内，模型预测enterololin结合到一种称为LolCDE的蛋白质复合物上，这种复合物对某些细菌中脂蛋白的运输至关重要，"同时兼任Jameel诊所联合负责人的Barzilay说。"这是一个非常具体的线索——可以指导实验，而不是替代实验。"
Stokes的团队随后对该预测进行了测试。使用DiffDock预测作为实验GPS，他们首先在实验室中培养了enterololin耐药的大肠杆菌突变体，结果显示突变体DNA的变化映射到lolCDE，这正是DiffDock预测enterololin结合的位置。他们还进行了RNA测序，观察细菌在接触药物时哪些基因开启或关闭，并使用CRISPR选择性敲低预期靶点的表达。这些实验室实验都揭示了与脂蛋白运输相关的通路受到干扰，与DiffDock的预测完全一致。
"当你看到计算模型和湿实验数据指向相同的机制时，你才开始相信你已经弄明白了一些事情，"Stokes说。
研究成果的临床意义
对于Barzilay来说，这个项目突显了AI在生命科学领域使用方式的转变。"药物发现中AI的许多应用一直是关于搜索化学空间，识别可能具有活性的新分子，"她说。"我们在这里展示的是，AI也能提供机制解释，这对于将分子推进到开发管道中至关重要。"
这种区别很重要，因为作用机制研究通常是药物开发中的一个主要速率限制步骤。传统方法可能需要18个月到两年或更长时间，并花费数百万美元。在这种情况下，MIT-麦克马斯特团队将时间线缩短到大约六个月，成本仅为其中的一小部分。
Enterololin仍处于开发的早期阶段，但转化工作已经启动。Stokes的衍生公司Stoked Bio已获得该化合物的许可，并正在优化其特性以供潜在的人类使用。早期工作也在探索该分子的衍生物，对抗其他耐药病原体，如肺炎克雷伯菌。如果一切顺利，临床试验可能在接下来的几年内开始。
对肠道微生物群的保护作用
在炎症性肠病患者中，广谱抗生素常常破坏肠道微生物群落的平衡，导致症状恶化。而enterololin作为一种窄谱抗生素，能够精准靶向大肠杆菌等有害菌，同时保护有益菌群。
在小鼠实验中，接受enterololin治疗的小鼠比接受万古霉素治疗的小鼠恢复得更快，并维持了更健康的微生物群落。这一发现对于克罗恩病等炎症性肠病患者具有重要意义，因为这些患者的肠道微生物群落已经处于失衡状态。
AI在药物开发中的革命性作用
该研究展示了AI在药物开发中的革命性潜力。传统药物开发中，确定分子靶点是一个漫长而昂贵的过程，而AI模型如DiffDock能够显著加速这一过程。
"令我兴奋的不仅仅是这种化合物，而是我们可以开始思考作用机制阐明这一过程，我们可以通过结合AI、人类直觉和实验室实验更快地完成，"Stokes说。"这有可能改变我们对待许多疾病药物发现的方式，而不仅仅是克罗恩病。"
蒙特利尔大学教授、印第安纳大学布鲁明顿分校杰出荣誉教授Yves Brun（未参与该论文）补充道："对我们健康最大的挑战之一是抗微生物耐药性细菌的增加，这些细菌甚至能逃避我们最好的抗生素。AI正在成为我们对抗这些细菌的重要工具。这项研究使用强大而优雅的AI方法组合来确定新型抗生素候选物的作用机制，是其潜在开发为治疗药物的重要一步。"
未来展望
窄谱抗生素长期以来一直被视为一种在不损害微生物群的情况下治疗感染的方法，但它们一直难以发现和验证。像DiffDock这样的AI工具可以使这一过程更加实际，快速实现新一代靶向抗菌剂的开发。
对于克罗恩病和其他炎症性肠病患者来说，一种能够减轻症状而不破坏微生物群落的药物意味着生活质量的有意义的改善。从更广泛的角度来看，精准抗生素可能有助于应对日益增长的抗菌素耐药性威胁。
随着AI技术在药物开发中的不断深入，我们可以预见未来将有更多类似enterololin的精准药物问世，为患者提供更安全、更有效的治疗方案，同时减少抗菌素耐药性的全球威胁。
