在医学研究领域，抗生素的开发一直面临着巨大的挑战。传统抗生素往往如同"双刃剑"，在消灭有害细菌的同时也会破坏人体内的有益微生物，导致治疗效果受限甚至副作用增加。然而，MIT计算机科学与人工智能实验室(CSAIL)与麦克马斯特大学的研究团队近日取得了一项突破性进展——他们利用生成式AI模型成功揭示了窄谱抗生素攻击致病菌的机制，将原本需要数年的研究过程缩短至数月。
传统抗生素治疗的困境
对于炎症性肠病(IBD)患者而言，抗生素治疗常常面临两难境地。医生通常处方的广谱抗生素在缓解肠道炎症的同时，也会杀死大量有益微生物，有时甚至会长期加重症状。正如研究人员形象比喻的："在对抗肠道炎症时，你总是不想用大锤去对付小刀。"
这一问题的核心在于传统抗生素的"广谱"特性——它们无法区分有害菌和有益菌，导致治疗过程中出现"附带损伤"。长期使用这类抗生素不仅会破坏肠道微生物组的平衡，还可能加剧抗生素耐药性问题，使未来的治疗变得更加困难。
窄谱抗生素的新希望
针对这一临床挑战，MIT CSAIL与麦克马斯特大学的研究团队合作，成功识别出一种名为"enterololin"的新化合物。这种分子采取了一种更加精准的作用方式，能够特异性地抑制与克罗恩病发作相关的细菌群，同时保持肠道微生物组的完整性。
研究团队负责人、麦克马斯特大学生物化学与生物医学科学助理教授Jon Stokes表示："这一发现揭示了抗生素开发中的一个核心挑战。问题不在于寻找能够在培养皿中杀死细菌的分子——我们长期以来都能做到这一点。主要障碍在于弄清楚这些分子在细菌内部的实际作用机制。没有这种详细的理解，你就无法将这些早期阶段的抗生素开发成对患者安全有效的疗法。"
AI加速药物发现机制解析
传统上，确定药物的作用机制——即药物分子在细菌细胞内结合的分子靶点——需要数年艰苦的实验工作。Stokes实验室虽然通过高通量筛选方法发现了enterololin，但确定其靶点曾是研究瓶颈。此时，团队转向了由MIT博士生Gabriele Corso和MIT教授Regina Barzilay在CSAIL开发的生成式AI模型DiffDock。
DiffDock被设计用来预测小分子如何适配蛋白质的结合口袋，这是结构生物学中一个 notoriously 困难的问题。传统的对接算法使用评分规则搜索可能的取向，往往产生嘈杂的结果。而DiffDock则将对接问题框架化为概率推理问题：扩散模型迭代地完善猜测，直到收敛到最可能的结合模式。
Barzilay教授解释道："在短短几分钟内，模型预测enterololin结合到一个名为LolCDE的蛋白质复合物上，该复合物对某些细菌中脂蛋白的运输至关重要。这是一个非常具体的线索——它可以指导实验，而不是替代实验。"
实验验证AI预测
Stokes团队随后将这一预测付诸实验验证。他们将DiffDock的预测作为实验"GPS"，首先在实验室中培养了enterololin耐药的大肠杆菌突变株，发现突变株DNA的变化与lolCDE基因相关——这正是DiffDock预测enterololin结合的位置。
研究团队还进行了RNA测序，观察细菌在接触药物时哪些基因被激活或关闭，并使用CRISPR技术选择性敲低预期靶点的表达。这些实验室实验都揭示了与脂蛋白运输相关的通路受到干扰，与DiffDock的预测完全一致。
"当你看到计算模型和湿实验数据指向相同的机制时，你才会开始相信你已经弄明白了一些东西，"Stokes说道。
AI在药物发现中的角色转变
对于Barzilay而言，这个项目突显了AI在生命科学中应用方式的转变。"药物发现中的许多AI应用一直集中在搜索化学空间，识别可能有活性的新分子上，"她说，"我们在这里展示的是，AI也能提供机制解释，这对于推动分子通过开发管道至关重要。"
这种区别很重要，因为作用机制研究通常是药物开发中的主要速率限制步骤。传统方法可能需要18个月到两年或更长时间，并花费数百万美元。而在本案例中，MIT-麦克马斯特团队将时间缩短至约六个月，成本仅为传统方法的一小部分。
从实验室到临床的转化
虽然enterololin仍处于开发早期阶段，但转化工作已经展开。Stokes的衍生公司Stoked Bio已获得该化合物的许可，并正在优化其特性以供潜在的人类使用。早期工作也在探索该分子的衍生物对抗其他耐药病原体，如肺炎克雷伯菌。如果一切顺利，临床试验可能在几年内开始。
研究人员还看到了更广泛的影响。窄谱抗生素长期以来一直被视为一种在不损害微生物组的情况下治疗感染的方法，但它们一直难以发现和验证。像DiffDock这样的AI工具可以使这一过程更加实用，快速推动新一代靶向抗菌剂的发展。
对患者和医学的深远影响
对于克罗恩病和其他炎症性肠道疾病患者而言，一种能够减轻症状而不破坏微生物组的药物可能意味着生活质量的有意义改善。从更宏观的角度来看，精准抗生素可能有助于应对日益增长的微生物耐药性威胁。
"令我兴奋的不仅仅是这种化合物，而是我们可以开始思考作用机制阐明可以更快完成的想法，有了AI、人类直觉和实验室实验的正确组合，"Stokes说，"这有可能改变我们应对许多疾病（不仅仅是克罗恩病）的药物发现方式。"
蒙特利尔大学教授、印第安纳大学布鲁明顿分校杰出荣誉教授Yves Brun（未参与该研究）补充道："对我们健康的最大挑战之一是能够逃避甚至我们最强抗生素的抗菌耐药性细菌的增加。AI正在成为我们对抗这些细菌的重要工具。这项研究使用了一种强大而优雅的AI方法组合来确定新抗生素候选物的作用机制，是其潜在开发为治疗药物的重要一步。"
技术细节与未来展望
研究团队在公共存储库中发布了测序数据，并在GitHub上公开了DiffDock-L代码。这种开放科学的态度将加速整个科学界对该技术的理解和应用。
DiffDock模型的创新之处在于它将药物对接问题重新定义为概率推理问题，而非传统的几何匹配问题。通过扩散模型的迭代优化，该算法能够更准确地预测小分子与蛋白质的结合模式，大大减少了传统方法中的假阳性结果。
未来，这项技术有望应用于更多类型的药物开发，不仅限于抗生素领域。AI辅助的机制解析可能成为药物开发的标准化流程，从而加速新疗法的上市速度，降低研发成本，最终使更多患者受益。
结论
MIT CSAIL与麦克马斯特大学的研究团队通过将生成式AI与实验科学相结合，不仅发现了一种新型窄谱抗生素，还加速了对其作用机制的理解。这一突破不仅为炎症性肠病患者带来了新的治疗希望，也为整个药物发现领域树立了新的标杆。
随着AI技术在医药研发中的深入应用，我们可以期待看到更多精准、高效的治疗方法问世，为全球患者带来福音。正如Barzilay教授所言，AI不仅能够帮助我们发现新分子，还能解释它们如何工作，这是推动药物开发从实验室走向临床的关键一步。
在对抗抗生素耐药性和改善患者治疗效果的道路上，AI正扮演着越来越重要的角色。这项研究不仅是一次科学突破，更是人工智能与医学深度融合的典范，预示着未来医疗创新的无限可能。
