在人类基因组研究领域，一个长期存在的观点是每个基因编码一种蛋白质。然而，麻省理工学院怀特黑德生物医学研究所的最新研究挑战了这一传统认知，揭示了大多数基因实际上能够产生多种蛋白质版本。这一发现可能为约2500万美国罕见疾病患者带来新的诊断和治疗希望。
基因与蛋白质的复杂关系
传统观念认为，每个基因对应一种蛋白质。临床医生在研究患者是否携带导致疾病的基因突变时，通常只关注影响该基因"已知"蛋白质产物的突变。然而，Cheeseman和Ly等研究人员发现，大多数基因实际上编码不止一种蛋白质。
这一发现意味着，一个看似不影响已知蛋白质的突变实际上可能会改变同一基因产生的不同蛋白质，从而对疾病产生不同影响。在《分子细胞》杂志11月7日发表的一篇论文中，Cheeseman和Ly展示了影响同一基因一种或多种蛋白质的突变如何以不同方式导致疾病。
图：同一基因通过不同起始密码子产生多种蛋白质版本的示意图
蛋白质多样性的产生机制
细胞通过多种方式产生蛋白质的不同版本，而Cheeseman和Ly研究的变异发生在蛋白质从遗传密码产生的过程中。细胞机器根据遗传序列中的指令构建每种蛋白质，该序列始于"起始密码子"，终于"终止密码子"。
然而，一些遗传序列包含多个起始密码子，其中许多隐藏在显眼位置。如果细胞机器跳过第一个起始密码子并检测到第二个，它可能会构建一种较短的蛋白质版本。在其他情况下，机器可能在序列中比其典型起始位置更早检测到类似于起始密码子的区域，从而构建一种较长的蛋白质版本。
这些事件听起来像是错误：细胞机器意外创建了正确蛋白质的错误版本。相反，从这些替代起始位置产生的蛋白质是细胞生物学的重要特征，存在于所有物种中。Ly追踪某些基因何时进化为产生多种蛋白质时发现，这是一个常见且稳健的过程，在整个进化历史中被保存了数百万年。
蛋白质定位与细胞功能
Ly发现，蛋白质多样性的一个功能是将蛋白质的不同版本发送到细胞的不同部位。许多蛋白质包含类似邮政编码的序列，告诉细胞机器将它们运送到何处以便执行功能。Ly发现许多例子中，相同蛋白质的较长和较短版本包含不同的邮政编码，最终在细胞内的不同位置。
特别是，Ly发现许多情况下，一种蛋白质版本最终位于线粒体（为细胞提供能量的结构）中，而另一种版本则位于其他地方。由于线粒体在能量生产这一基本过程中的作用，线粒体基因的突变通常与疾病相关。
罕见疾病的案例分析
Ly想知道，当致病突变消除蛋白质的一个版本但保留另一个版本，导致蛋白质只能到达其两个预期目的地之一时会发生什么。他查阅了一个包含罕见疾病患者遗传信息的数据库，发现确实存在这样的病例。事实上，可能有数万例这样的病例。然而，由于无法接触到这些患者，Ly无法知道这对症状和疾病严重程度的影响。
与此同时，Cheeseman（也是麻省理工学院生物学教授）开始与波士顿儿童医院合作，促进怀特黑德研究所与医院研究人员和临床医生之间的合作，以加速从研究发现在临床应用的路径。通过这些努力，Cheeseman和Ly遇到了Fleming。
Fleming的一组患者患有称为SIFD的贫血症—— sideroblastic贫血症伴有B细胞免疫缺陷、周期性发热和发育迟缓，这是由TRNT1基因突变引起的。TRNT1是Ly已确定为产生其蛋白质的线粒体版本和另一个位于细胞核中的版本的基因之一。
Fleming与Ly分享了匿名的患者数据，Ly在遗传数据中发现了两个有趣的病例。大多数患者的突变损害了蛋白质的两个版本，但一名患者的突变仅消除了蛋白质的线粒体版本，而另一名患者的突变仅消除了细胞核版本。
当Ly分享他的结果时，Fleming透露这两名患者都有非常不典型的SIFD表现，支持了Ly关于影响不同蛋白质版本的突变会产生不同后果的假设。只有线粒体版本的患者患有贫血症，但发育正常。缺少蛋白质线粒体版本的患者没有发育迟缓或慢性贫血症，但有其他免疫症状，直到50多岁才被正确诊断。可能还有其他因素导致每位患者疾病的确切表现，但Ly的工作开始解开他们不典型症状的谜团。
诊断工具的创新
Cheeseman和Ly希望让更多临床医生了解编码多种蛋白质的基因的普遍性，以便他们知道检查可能影响疾病的任何蛋白质版本的突变。例如，一些仅消除蛋白质较短版本的TRNT1突变未被当前评估工具标记为致病。
Cheeseman实验室的研究人员，包括Ly和研究生Matteo Di Bernardo，现在正在为临床医生开发一种新的评估工具，称为SwissIsoform，它将识别影响特定蛋白质版本的相关突变，包括 otherwise 会被遗漏的突变。
"Jimmy和Iain的工作将支持全球遗传疾病变异解释，并帮助将遗传差异与疾病症状变异联系起来，"Fleming说。"事实上，我们最近确定了另外两名患者，他们的突变仅影响两种其他蛋白质的线粒体版本，这些患者的症状比影响两个版本的患者要轻。"
研究意义与未来展望
从长远来看，研究人员希望他们的发现有助于理解疾病的分子基础并开发新的基因疗法：一旦研究人员了解细胞内导致疾病的错误是什么，他们就更有能力设计解决方案。更直接的是，研究人员希望他们的工作通过向临床医生和罕见疾病患者提供更好的信息来发挥作用。
"作为一名通常不与患者互动的基础研究人员，知道你所做的工作正在帮助特定的人，这非常有满足感，"Cheeseman说。"随着我的实验室转向这一新重点，我听到了许多试图应对罕见疾病并获得答案的人的故事，这确实激励着我们，因为我们努力为疾病生物学提供新的见解。"
这一研究不仅挑战了我们对基因-蛋白质关系的传统理解，还为罕见疾病的诊断和治疗开辟了新途径。通过考虑同一基因产生的不同蛋白质版本及其在细胞中的不同功能，研究人员能够更全面地理解疾病机制，开发更精准的诊断工具，并为未来基因疗法的设计提供基础。对于数百万罕见疾病患者及其家庭来说，这项研究代表着迈向更好理解和治疗的重要一步。
