在动物王国中，当感染来临时，社交接触往往会中断。"今晚我真的不能参加了，你们玩得开心点。"这句话道出了生病时人们普遍的社交退缩现象。麻省理工学院(MIT)的Picower学习与记忆研究所和合作机构的一项新研究，详细阐述了免疫系统和中枢神经系统如何实现这种"疾病行为"。
研究背景与意义
当我们与感染作斗争时，失去与他人交往的愿望是完全合理的。这既保护了他人免受感染，又让我们获得所需的休息。然而，这种行为变化是如何发生的，一直不太清楚。
这项发表在《细胞》杂志上的研究，通过多种方法证明了当免疫系统细胞因子白细胞介素-1β(IL-1β)到达大脑背缝核(DRN)神经元上的IL-1受体1(IL-1R1)时，会激活与中间外侧隔核的连接，从而关闭社交行为。
"我们的发现表明，免疫挑战后的社交隔离是自我施加的，并由主动的神经过程驱动，而不是疾病生理症状（如嗜睡）的次要后果，"研究资深作者、MIT脑与认知科学系副教授、Picower研究所成员Gloria Choi解释道。
分子与受体的发现
Choi和Huh的长期合作已经确定了其他影响社交行为的细胞因子，它们通过附着于大脑中的受体发挥作用。因此，在本研究中，他们的团队假设类似的动态可能导致感染期间的社交退缩。
为了确定是哪种细胞因子，以及哪些脑回路可能受到影响，研究人员向小鼠大脑中逐一注射了21种不同的细胞因子，观察它们是否像脂多糖(LPS，模拟感染的标准方法)一样触发社交退缩。只有IL-1β注射完全重现了LPS引起的社交退缩行为。
图：研究人员追踪了参与在感染期间促进社交隔离的免疫系统分子和神经元。这些图像显示了称为背缝核的关键脑区域。表达白细胞介素1受体1的神经元呈绿色染色。当给予免疫系统分子IL-1β时(右图)，这些神经元中的神经激活明显更强，表现为品红色染色，而当给予实验对照化学物质时(左图)，则明显较弱。这一发现表明IL-1β触发该区域的神经活动。
IL-1β通过与IL-1R1结合影响细胞，因此研究团队接下来在全脑寻找受体表达的位置。他们确定了几个区域，并检查了每个区域的单个神经元。背缝核(DRN)在区域中脱颖而出，既因为它已知可以调节社交行为，又因为它位于大脑导水管旁边，这将使其有充分暴露于脑脊液中进入的细胞因子。
实验确定了表达IL-1R1的DRN神经元群体，包括许多参与制造关键神经调节化学物质血清素的神经元。
从那里，Yang和团队证明了IL-1β激活这些神经元，而激活这些神经元促进社交退缩。此外，他们表明抑制这种神经活动可以防止接受IL-1β处理的小鼠出现社交退缩，并且他们表明关闭DRN神经元中的IL-1R1也可以防止IL-1β注射或LPS暴露后的社交退缩行为。值得注意的是，这些实验并没有改变IL-1β或LPS后的嗜睡，这有助于证明社交退缩和嗜睡是通过不同方式发生的。
"我们的研究结果表明，IL-1β是驱动全身免疫激活期间社交退缩的主要效应物，"研究人员在《细胞》杂志中写道。
追踪神经回路
随着DRN被确定为接收IL-1β的神经元驱动社交退缩的部位，下一个问题是它们通过什么回路实现这种行为改变。研究团队追踪了神经元形成其回路投射的位置，并发现了几个在社交行为中已知有作用的区域。
使用光遗传学——一种使细胞可通过闪光光控制的技术，科学家们能够激活DRN神经元与每个下游区域的连接。只有激活DRN与中间外侧隔核的连接才会引起IL-1β注射或LPS暴露所见的社交退缩行为。
在最后一次测试中，他们通过让一些小鼠接触沙门氏菌来复制了他们的结果。
"总的来说，这些结果揭示了IL-1R1表达的DRN神经元在全身免疫挑战期间响应IL-1β介导社交退缩中的作用，"研究人员写道。
研究意义与未来方向
尽管该研究详细且具有因果性地揭示了小鼠社交退缩的细胞因子、神经元和回路，但结果仍激发新的问题。一个是IL-1R1神经元是否影响其他疾病行为。另一个是血清素在社交退缩或其他疾病行为中是否起作用。
这项研究的重要性不仅在于它揭示了免疫系统与大脑之间相互作用的分子机制，还在于它挑战了传统的疾病行为观念。研究表明，社交退缩不仅仅是疾病症状的被动结果，而是大脑主动调节的过程。
从临床角度来看，这一发现可能为治疗社交障碍相关疾病提供新的靶点。例如，在自闭症谱系障碍或社交焦虑症中，调节IL-1β信号通路或相关神经回路的活动可能成为一种潜在的治疗策略。
此外，这项研究也为我们理解"病中修养"的传统智慧提供了科学依据。当生病时，我们本能地减少社交接触，这不仅是为了保护他人，也是为了让我们的大脑能够专注于恢复过程。
研究方法与技术突破
这项研究采用了多种先进技术，包括：
细胞因子筛选：通过逐一注射21种不同的细胞因子，确定了IL-1β是导致社交退缩的关键分子。
神经元定位技术：利用免疫组化和荧光标记技术，精确定位了表达IL-1R1的DRN神经元。
光遗传学：通过精确控制特定神经元的激活，证实了DRN到中间外侧隔核的连接在社交退缩中的关键作用。
行为学分析：设计了多种行为测试，客观量化了小鼠的社交行为变化。
这些技术的综合应用，使得研究团�队能够从分子、细胞、回路和行为等多个层面，全面解析感染期间社交行为变化的机制。
免疫系统与大脑的复杂对话
这项研究揭示了免疫系统与大脑之间更为复杂的对话方式。传统上，人们认为免疫系统主要在外周发挥作用，而大脑则相对"免疫豁免"。然而，越来越多的研究表明，大脑与免疫系统之间存在密切的双向沟通。
IL-1β是一种促炎细胞因子，在感染和炎症反应中发挥重要作用。以前的研究已经表明，它可以通过血脑屏障或通过迷走神经信号到达大脑。这项新发现进一步明确了IL-1β如何通过特定受体和神经回路影响行为。
这种免疫-神经对话具有重要的进化意义。在感染期间，减少社交接触可以防止疾病传播，同时集中身体资源对抗感染。这种行为调节可能是一种进化适应，有助于提高物种的生存率。
从基础研究到潜在应用
虽然这项研究主要在小鼠模型中进行，但其发现可能对人类健康产生重要影响。社交功能障碍是许多神经系统疾病和精神疾病的核心症状，包括自闭症谱系障碍、精神分裂症、抑郁症和焦虑症等。
理解正常社交行为的神经机制，是开发针对这些疾病新疗法的第一步。例如，如果能够特异性地调节IL-1β信号通路或相关神经回路的活动，可能会帮助恢复这些疾病患者的社交功能。
此外，这项研究也可能为理解"病中修养"的生物学基础提供新的视角。在许多文化中，生病时减少社交活动被视为一种恢复策略。现在，我们有了科学证据表明，这种行为变化可能是由大脑主动调节的，而不是简单的疾病症状。
研究局限性与未来方向
尽管这项研究取得了重要进展，但仍有一些局限性需要考虑。首先，大多数实验在小鼠模型中进行，虽然小鼠和人类在许多生物学方面相似，但仍存在物种差异。其次，研究主要关注了社交行为的变化，但没有全面评估其他疾病行为，如食欲改变、睡眠模式变化等。
未来的研究可以探索以下方向：
IL-1R1神经元与其他疾病行为的关系：这些神经元是否也调节食欲、睡眠或其他疾病相关行为？
血清素在社交行为中的作用：既然许多DRN神经元产生血清素，血清素是否在IL-1β引起的社交退缩中发挥直接作用？
人类研究：在人类志愿者中验证这些发现，探索IL-1β水平与社交行为变化之间的关系。
临床应用：开发针对IL-1β信号通路的治疗方法，用于治疗社交功能障碍相关疾病。
结论
这项由MIT研究人员领导的开创性研究，揭示了免疫系统分子IL-1β如何通过激活特定脑区神经元回路来调节社交行为。这一发现不仅深化了我们对疾病行为的理解，也为神经系统疾病和免疫系统疾病的研究开辟了新的方向。
通过阐明"生病时不想社交"的神经机制，这项研究将古老的临床观察与现代神经科学和免疫学联系起来，展示了基础研究如何能够转化为对人类健康的深刻理解。随着我们对免疫-神经对话认识的深入，我们可能会开发出新的治疗方法，帮助那些社交功能受到损害的人们重新融入社会。
正如Gloria Choi所说："我们的发现表明，社交隔离不仅仅是疾病的副作用，而是大脑主动调节的过程。这一认识可能会改变我们对许多神经系统疾病和社交障碍的理解和治疗方式。"
在未来，随着技术的进步和跨学科合作的深入，我们有望进一步揭示免疫系统与大脑之间复杂的相互作用网络，为人类健康带来更多突破性的发现和治疗方法。
