在动物王国中，当感染来临时，社交接触往往会中断。"今晚我不能参加了，你们玩得开心点。"这样的场景在感染期间屡见不鲜。MIT的最新研究详细阐述了免疫系统和中枢神经系统如何共同实施这种"疾病行为"。
研究背景与意义
当我们对抗感染时，失去与他人交往的愿望是完全合理的。这既保护了他人免受感染，也让我们获得急需的休息。然而，这种行为变化是如何发生的，一直以来并不十分清楚。
这项发表在《Cell》杂志上的研究，由MIT皮考尔学习与记忆研究所(Picower Institute for Learning and Memory)的科学家及其合作者完成，通过多种方法证明了当免疫系统细胞因子白细胞介素-1β(IL-1β)到达大脑背缝核(DRN)中表达IL-1受体1(IL-1R1)的神经元时，会激活与中间外侧隔核的连接，从而关闭社交行为。
"我们的发现表明，免疫挑战后的社交隔离是自我强制的，并由活跃的神经过程驱动，而非疾病生理症状(如嗜睡)的次要后果，"研究资深作者、MIT脑与认知科学系副教授兼皮考尔研究所成员Gloria Choi解释道。
关键分子与受体
Choi和Huh的长期合作已经确定了其他影响社交行为的细胞因子，它们通过与大脑中的受体结合发挥作用。因此，在本研究中，他们的团队假设类似的动态可能导致感染期间的社交退缩。
为了确定是哪种细胞因子以及哪些脑回路可能受到影响，研究团队首先将21种不同的细胞因子分别注射到小鼠大脑中，观察是否任何一种细胞因子都能像给予小鼠LPS(模拟感染的标准方法)一样触发社交退缩。只有IL-1β注射完全重现了与LPS相同的社交退缩行为。
IL-1β通过与IL-1R1结合影响细胞，因此研究团队随后在大脑中寻找该受体的表达位置。他们确定了几个区域，并检查了每个区域的单个神经元。背缝核(DRN)在区域中脱颖而出，不仅因为已知它调节社交行为，还因为它位于大脑导水管旁边，这使其有充分机会暴露于脑脊液中的传入细胞因子。
实验确定了表达IL-1R1的DRN神经元群，包括许多参与产生关键神经调节物质血清素的神经元。
神经活动与行为改变
Yang和团队随后证明，IL-1β会激活这些神经元，而激活这些神经元会促进社交退缩。此外，他们表明抑制这些神经元的活动可以预防IL-1β处理小鼠的社交退缩，并且他们表明关闭DRN神经元中的IL-1R1也可以预防IL-1β注射或LPS暴露后的社交退缩行为。值得注意的是，这些实验并未改变IL-1β或LPS后的嗜睡，这有助于证明社交退缩和嗜睡是通过不同途径发生的。
"我们的研究结果将IL-1β确定为驱动全身免疫激活期间社交退缩的主要效应因子，"研究人员在《Cell》中写道。
追踪神经回路
随着DRN被确定为接收IL-1β的神经元驱动社交退缩的部位，下一个问题是它们通过什么回路影响这种行为改变。研究团队追踪了神经元形成其回路投射的位置，并发现了几个在社交行为中已知起作用的区域。使用光遗传学技术(一种用闪光控制细胞的工程方法)，科学家们能够激活DRN神经元与每个下游区域的连接。只有激活DRN与中间外侧隔核的连接才会导致IL-1β注射或LPS暴露所见的社交退缩行为。
在最终测试中，他们通过让一些小鼠接触沙门氏菌来复制了他们的结果。
"总的来说，这些结果揭示了在全身免疫挑战期间，表达IL-1R1的DRN神经元在介导对IL-1β的反应性社交退缩方面的作用，"研究人员写道。
未解之谜与未来方向
尽管该研究详细揭示了小鼠社交退缩的细胞因子、神经元和回路，并证明了因果关系，但结果仍然激发新的问题。一个是IL-1R1神经元是否影响其他疾病行为。另一个是血清素在社交退缩或其他疾病行为中是否发挥作用。
研究方法与技术
研究团队采用了多种先进技术来揭示这一机制：
细胞因子筛选：通过逐一注射21种不同细胞因子，确定IL-1β是唯一能完全重现感染样社交退缩行为的细胞因子。
神经元定位：利用脑成像技术精确定位表达IL-1R1的神经元，特别是在背缝核区域。
活动调控：通过激活和抑制特定神经元活动，证明这些神经元对社交行为的直接影响。
光遗传学技术：使用光遗传学精确控制特定神经回路的活动，确定中间外侧隔核在社交退缩中的关键作用。
行为测试：设计多种行为实验，量化社交行为变化，排除其他因素干扰。
理论意义与应用前景
这项研究不仅阐明了"疾病行为"的神经机制，还为理解多种神经和免疫相关疾病提供了新视角：
社交障碍：研究结果可能有助于理解自闭症谱系障碍等社交障碍疾病的生物学基础。
抑郁症：社交退缩是抑郁症的核心症状之一，这一发现可能为开发新型抗抑郁药物提供靶点。
神经免疫学：研究强调了免疫系统与大脑之间复杂的双向沟通，为神经免疫学领域提供了重要见解。
行为干预：了解这一机制可能有助于开发针对社交行为异常的新疗法。
研究局限性与挑战
尽管这项研究取得了重要进展，但仍存在一些局限性和挑战：
物种差异：研究结果来自小鼠模型，需要进一步验证在人类中的适用性。
多因素影响：社交行为受多种因素影响，本研究主要关注免疫系统因素，可能忽略了其他重要因素。
长期效应：研究主要关注急性感染期间的社交退缩，对慢性感染或长期免疫激活的影响尚不清楚。
临床转化：从基础研究到临床应用仍需大量工作，包括药物开发和安全性评估。
结论
MIT的这项研究揭示了免疫系统分子IL-1β如何通过激活大脑特定神经元回路来触发社交行为抑制，为理解感染期间的自然行为变化提供了分子和细胞层面的解释。这一发现不仅丰富了我们对"疾病行为"的科学认识，也为未来开发针对社交行为异常的新疗法奠定了基础。
研究团队表示，这一发现强调了免疫系统与大脑之间复杂的相互作用，为理解多种神经和免疫相关疾病提供了新视角。随着对这一机制的深入研究，我们有望开发出更精准的方法来调节社交行为，为社交障碍、抑郁症等疾病的治疗提供新思路。
