神经系统功能，从运动到感知再到认知，都依赖于神经环路连接中的"突触"活性区域在适当时间释放适量的化学信号。通过追踪果蝇中突触活性区域的形成和成熟过程，麻省理工学院皮考尔学习与记忆研究所的研究人员揭示了神经活动在发育过程中如何构建正常工作连接的基本模型。
这项研究不仅推进了我们对神经系统发育的基本知识理解，还因为许多疾病如癫痫、自闭症或智力障碍都可能源于突触传递的异常。资深作者Troy Littleton表示，理解这一过程对于开发分子策略来干预疾病中过多或过少的突触传递至关重要。
突触发育的分子机制
在研究中，研究人员检查了向突触释放神经递质谷氨酸以控制果蝇幼虫肌肉的神经元。为了研究动物体内活性区域的成熟过程，科学家需要追踪它们的年龄。这在以前是不可能的，但研究人员Yuliya Akbergenova通过巧妙地将荧光蛋白mMaple（在被15秒紫外线照射时，其发光会从绿色变为红色）工程化为突触接收侧谷氨酸受体的一部分，克服了这一障碍。
通过这种方法，研究人员可以追踪每个活性区域的"生日"，并记录出生后几天内活性区域如何发展其增加输出的能力。研究人员通过标记构成活性区域的八种蛋白质中的每一种，观察了突触在许多小时内是如何被构建的。最初，活性区域无法传递任何信号。随着一些基本早期蛋白质的积累，它们可以自发释放谷氨酸，但不能在宿主神经元受到电刺激时被诱发释放（模拟神经元在环路中可能被自然信号的方式）。
只有在更多蛋白质到达后，活性区域才具备了成熟结构，使钙离子能够触发谷氨酸囊泡与细胞膜融合，以实现跨突触的诱发释放。
神经活动的关键作用
当然，构建过程不会永远持续。在某个时候，果蝇幼虫会停止构建一个突触，然后随着神经元轴突扩展以跟上生长的肌肉，继续沿着线路构建新的突触。研究人员想知道神经活动是否在驱动完成一个活性区域并开始构建下一个区域的过程中发挥作用。
为了找到答案，他们采用了两种不同的干预措施来阻止活性区域释放谷氨酸，从而防止突触活动。值得注意的是，他们选择的一种方法是阻断名为突触结合蛋白1的蛋白质的作用。这一点很重要，因为人类中破坏该蛋白质的突变与严重的智力障碍和自闭症相关。
研究人员将活动阻断干预措施仅应用于每个幼虫中的一个神经元，因为阻断所有神经元的活性会导致死亡。
在研究人员阻断活性的神经元中，他们观察到了两个后果：神经元停止构建新的活性区域，而是继续使现有的活性区域越来越大。这就像神经元能够告诉活性区域没有释放谷氨酸，并尝试通过提供更多蛋白质材料来使其工作。这种努力是以开始构建新活性区域为代价的。
"我认为它试图做的是补偿活性的丧失，"Littleton说。
测试表明，神经元在希望重新启动活性的过程中构建的扩大的活性区域是功能性的（如果研究人员不是人为地阻断它们，它们将会是功能性的）。这表明神经元感知谷氨酸未被释放的方式很可能是来自突触肌肉侧的反馈信号。为了测试这一点，科学家在肌肉中敲除了一个谷氨酸受体成分，当他们这样做时，他们发现神经元不再使其活性区域变大。
研究意义与未来方向
Littleton表示，实验室已经在研究这些新发现提出的新问题。特别是：最初启动突触形成的分子途径是什么？告诉活性区域已停止生长的信号是什么？找到这些答案将使研究人员更接近理解当突触活性区域发育不当时如何进行干预。
这项研究不仅增进了我们对神经系统发育的基本理解，还为治疗与突触传递异常相关的疾病提供了新思路。通过研究突触发育过程中的分子机制，科学家有望开发出干预策略，调节异常的神经信号传递。
研究人员通过荧光标记技术观察突触发育过程，发现神经活动对于突触成熟和功能形成至关重要。
突触传递异常与疾病
突触传递异常与多种神经系统疾病密切相关。癫痫、自闭症和智力障碍等疾病都可能源于突触传递的异常。通过理解突触发育和成熟的分子机制，科学家可以开发针对这些疾病的新治疗方法。
例如，在自闭症患者中，突触传递可能存在过度或不足的情况。通过了解如何调节突触传递，科学家可以开发出"分子杠杆"，使突触在需要时增强或减弱其信号传递能力。
研究方法创新
这项研究采用了创新的方法来追踪突触的发育过程。通过工程化荧光蛋白mMaple，研究人员能够区分新形成的突触和已存在的突触，从而精确追踪每个活性区域的发育过程。
此外，研究人员还通过标记构成活性区域的八种蛋白质，详细观察了突触的构建过程。这种方法不仅揭示了突触发育的分子机制，还为研究其他神经系统发育过程提供了新的思路。
结论
这项研究揭示了神经活动在突触发育和成熟过程中的关键作用，为理解神经系统发育和开发针对神经系统疾病的新治疗方法提供了重要见解。随着对突触发育分子机制的深入研究，科学家有望开发出针对突触传递异常的干预策略，为癫痫、自闭症和智力障碍等疾病的治疗带来新的希望。
