在神经科学领域，研究人员一直渴望能够创建更接近人体大脑复杂性的实验模型。近日，麻省理工学院(MIT)的研究团队取得突破性进展，成功开发出名为"miBrain"的3D人类脑组织培养平台，这是首个整合所有主要脑细胞类型的体外系统。这一创新成果不仅为研究大脑功能提供了强大工具，更为阿尔茨海默病等神经退行性疾病的研究开辟了新途径。
全细胞类型整合的脑模型
miBrain模型由六大主要脑细胞类型组成：神经元、星形胶质细胞、少突胶质细胞、小胶质细胞、周细胞和内皮细胞。这些细胞均来自个体捐赠者的诱导多能干细胞(iPSC)，每种细胞类型独立培养后再组合在一起，形成功能完整的脑组织结构。
"miBrain是唯一包含人类大脑中所有六大主要细胞类型的体外系统，"Picower学习和记忆研究所所长、资深作者李慧仪(Li-Huei Tsai)教授表示。"在首次应用中，miBrain使我们能够发现阿尔茨海默病最常见的遗传标志物之一如何改变细胞相互作用以产生病理变化。"
独特优势：结合多种模型特点
miBrain模型结合了多种实验模型的优点，既保留了实验室培养细胞系的便捷性和快速性，又能更准确地反映人类脑组织的复杂生物学特性。与传统的单细胞或少数细胞培养相比，miBrain能够模拟细胞间的复杂相互作用；与动物模型相比，miBrain更接近人类生物学特性，且成本更低、实验周期更短。
"miBrain作为科学成就令人非常兴奋，"资深作者、Robert Langer教授表示，"最近药物开发中减少使用动物模型的趋势，使得这类系统在发现和开发新的人类药物靶点方面变得越来越重要。"
创新设计：神经基质与细胞比例优化
设计整合多种细胞类型的模型面临诸多挑战，其中最关键的是确定能够为细胞提供物理结构并支持其生存的基质。研究团队从天然组织中细胞周围的环境——细胞外基质(ECM)中获得灵感，开发了基于水凝胶的"神经基质"，通过多糖、蛋白聚糖和基底膜的自定义混合物，模拟大脑的ECM，为所有主要脑细胞类型提供支架，同时促进功能神经元的发育。
另一个关键挑战是确定能形成功能性神经血管单元的细胞比例。研究团队通过实验迭代，最终找到了能够产生功能性、结构适当的神经血管单元的细胞平衡比例。这一精细的过程成为miBrain的一个优势特征：由于细胞类型是单独培养的，每种细胞都可以进行基因编辑，从而使生成的模型能够复制特定的健康和疾病状态。
阿尔茨海默病研究的突破性应用
为测试miBrain的能力，研究团队对APOE4基因变异进行了研究，这是阿尔茨海默病最强的遗传预测因子。虽然已知星形胶质细胞是APOE蛋白的主要生产者之一，但携带APOE4变异的星形胶质细胞在疾病病理中的作用尚不清楚。
miBrain模型非常适合这一研究任务，原因有二：首先，它将星形胶质细胞与其他脑细胞类型整合在一起，可以模拟它们与其他细胞的自然相互作用；其次，该平台允许研究团队单独整合细胞类型，可以在所有其他细胞类型携带不增加阿尔茨海默病风险的APOE3基因变异的情况下，研究APOE4星形胶质细胞。
在实验中，研究人员比较了单独培养的APOE4星形胶质细胞与在miBrain中的APOE4星形胶质细胞。他们发现，只有在miBrain中，星形胶质细胞才表达了与阿尔茨海默病相关的多种免疫反应指标，表明多细胞环境促成了这种状态。
研究团队还追踪了与阿尔茨海默病相关的淀粉样蛋白和磷酸化tau蛋白，发现所有携带APOE4的miBrain都积累了这些蛋白，而所有携带APOE3的miBrain则没有，这与预期一致。然而，在含有APOE4星形胶质细胞的APOE3 miBrain中，研究人员仍然观察到淀粉样蛋白和tau的积累。
进一步研究表明，当研究人员在没有小胶质细胞的情况下培养APOE4 miBrain时，磷酸化tau的产生显著减少；当使用星形胶质细胞和小胶质细胞共同培养的培养液处理APOE4 miBrain时，磷酸化tau增加，而单独使用星形胶质细胞或小胶质细胞的培养液则不会增加tau的产生。这些结果提供了新证据，证明小胶质细胞和星形胶质细胞之间的分子相互作用确实是磷酸化tau病理所必需的。
未来发展方向
研究团队计划为miBrain添加新功能，以更接近工作大脑的特性，例如利用微流控技术为血管添加流动，或使用单细胞RNA测序方法改进神经元的分析。
"考虑到其复杂性和模块化，miBrain有无限的未来发展方向，"主要作者Alice Stanton表示，"我们希望利用它来获得新的疾病靶点见解、治疗效果的高级读数，以及优化药物递送载体的方法。"
李慧仪教授补充道："我最为兴奋的是为不同个体创建个性化miBrain的可能性，这有望为个性化医学的发展铺平道路。"
科学意义与临床应用前景
miBrain模型的开发标志着神经科学研究进入了一个新阶段。传统的脑组织培养要么过于简单，无法模拟大脑的复杂性；要么依赖动物模型，与人类生物学存在差异。miBrain通过整合所有主要脑细胞类型，创造了一个更接近人体大脑复杂性的实验平台。
在临床应用方面，miBrain模型有望加速阿尔茨海默病等神经退行性疾病的研究进程。通过模拟特定基因变异的影响，研究人员可以更好地理解疾病机制，筛选潜在药物，并预测治疗效果。此外，miBrain的个性化特性使其成为个性化医学的理想工具，可以根据患者的基因组定制模型，为精准治疗提供依据。
miBrain模型的开发不仅为神经科学研究提供了强大工具，还展示了组织工程和生物医学工程的巨大潜力。随着技术的不断进步，miBrain模型有望应用于更多神经系统疾病的研究，为人类攻克脑疾病带来新的希望。
