近年来，人工智能（AI）与机器学习技术在诸多科学领域展现了颠覆性潜力，尤其在生物学领域，其应用成果令人瞩目。从利用AI设计高效降解塑料的酶，到开发能阻断蛇毒的蛋白质，这些突破性进展一度让人对AI的能力抱有无限遐想，似乎只要将海量的生物数据输入AI系统，就能自动揭示生命的奥秘，从而大幅减少繁琐的实验步骤，甚至避免动物实验。然而，生物世界的复杂性远超我们的想象，它不仅仅是蛋白质结构这么简单。基因活动，作为生命最核心的运作机制之一，其复杂性和动态性对AI模型的理解和预测能力提出了严峻挑战。
近期一系列研究为我们敲响了警钟，揭示了当前AI工具在预测细胞内基因活动变化方面的局限性。这些研究对比了一系列旨在预测基因在不同条件下活跃程度的AI软件包，结果显示，它们在某些关键任务上的表现，竟然未能超越刻意简化的预测方法。这一发现提醒我们，尽管AI在某些生物学分支领域取得了显著成功，但这并不意味着它能普遍适用于生物学的所有方面，特别是那些涉及高度复杂相互作用的领域。
基因活动：AI理解的深层挑战
基因活动是指基因通过转录产生信使RNA（mRNA），进而指导蛋白质合成的过程。人体内约有2万个基因，但并非所有基因在每种细胞或所有条件下都活跃。有些基因持续高水平活跃，提供细胞基本功能；有些则只在特定细胞类型中（如神经细胞或皮肤细胞）发挥作用；还有些基因仅在特定环境条件（如缺氧或高温）下被激活。这些精密的调控机制共同构成了极其复杂的基因调控网络。
长久以来，科学家们通过各种技术手段，如基因芯片和单细胞RNA测序，积累了大量关于不同条件下细胞内基因活动的数据。这些数据勾勒出基因活动与生物学环境之间的广泛联系，为训练AI模型预测未知条件下的基因活动提供了潜在基础。此次研究聚焦的“单细胞基础模型”正是基于此类数据训练而成，旨在为后续特定任务提供通用表示。
预测性能的瓶颈：简单的基线模型胜过AI？
研究团队，包括来自海德堡的Constantin Ahlmann-Eltze、Wolfgang Huber和Simon Anders等研究人员，对这些单细胞基础模型的预测能力进行了严格评估。他们关注的任务是预测当基因被改变（例如，某个基因被失活或激活）时，细胞内基因活动可能发生的变化。当单个基因被改变时，有时只有该基因产生的mRNA会发生变化；但如果该基因编码的蛋白质是其他基因的调控因子，那么可能会导致数十个基因的活动发生显著改变。更复杂的情况是，基因的改变可能影响细胞代谢，进而引起广泛的基因活动紊乱。
当涉及两个基因的改变时，情况会变得更加复杂。在许多情况下，如果这两个基因的功能不相关，其效应可能只是简单的叠加（即一个基因改变的影响加上另一个基因改变的影响）。然而，如果它们的功能存在重叠或相互依赖，就可能产生意想不到的复杂模式：某些变化被增强，另一些被抑制，甚至出现全新的效应。这种非线性的、超出简单叠加的相互作用，正是生物学中的“协同作用”。
为了探索这些效应，研究人员利用CRISPR基因编辑技术有意地改变一个或多个基因的活动，并通过Perturb-seq技术对细胞中的所有RNA进行测序，以观察随之发生的基因活动变化。这些实验数据为训练AI模型预测基因改变后的细胞反应提供了真实的实验依据。
研究团队首先使用CRISPR激活100个单一基因以及62对基因的数据对单细胞基础模型进行了额外的训练。随后，他们要求这些AI软件包预测另外62对被激活基因的组合会产生何种结果。为了提供参照，研究人员还引入了两个极其简单的基线模型：一个模型始终预测基因活动不会发生任何变化（零假设），另一个模型则始终预测基因活动的改变是简单的叠加效应（加性假设）。
结果令人大跌眼镜。研究人员总结道：“所有模型的预测误差都显著高于加性基线。”这意味着，这些经过复杂训练的AI模型，在预测基因改变导致的复杂模式——特别是当两个基因的改变产生协同作用时——的表现并不理想。更具体地说，深度学习模型很少能正确预测到协同相互作用的存在，即使预测了，其准确性也极低。在专门针对基因间协同作用的独立测试中，没有任何一个AI模型表现优于始终预测无变化的简化系统。
认识局限，展望未来：AI与生物学的协同进化
这项工作的总体结论清晰而深刻：“由于我们刻意简化的基线模型尚不能代表真实的生物复杂性，但却并未被基础模型超越，我们得出结论，后者旨在提供细胞状态的可推广表示并预测尚未进行实验结果的目标仍未实现。” 这并非否定AI在生物学领域的巨大潜力，而是强调了在面对像基因活动这样高度复杂、动态且充满非线性相互作用的系统时，我们必须对AI的能力保持清醒的认识和审慎的期待。它表明，在一些特定且复杂的生物学问题上，单纯依靠数据驱动的模式识别可能不足以捕捉深层的生物学机制和因果关系。
未来的研究方向应着眼于以下几个方面，以弥合AI与生物学复杂性之间的鸿沟：
1. 发展更具因果推理能力的AI模型
当前主流的深度学习模型擅长从数据中学习相关性，但在识别和理解因果关系方面仍显不足。生物学研究的核心是揭示因果链条，即某个基因的改变如何直接导致下游基因或细胞状态的变化。未来的AI模型需要整合因果推理框架，例如通过引入贝叶斯网络或结构因果模型，以更准确地模拟生物学过程中的因果效应，而非仅仅是统计关联。
2. 结合机制理解与数据驱动方法
纯粹的数据驱动方法有时会陷入“黑箱”困境。解决之道在于构建混合模型，将已知的生物学机制、通路信息和领域知识融入AI模型的架构或训练过程中。例如，通过图神经网络（GNN）来表示基因调控网络，并利用已知的基因互作数据库来指导模型学习，从而在数据模式识别的基础上，注入生物学原理的约束，提高模型的可解释性和预测准确性。
3. 优化实验设计与数据生成策略
现有数据集可能不足以充分捕捉复杂的基因协同作用。为了训练出能够理解这些复杂性的AI模型，我们需要设计更具针对性的实验。例如，系统性地进行多基因扰动实验，生成涵盖广泛非线性相互作用的数据，从而为AI模型提供更丰富、更具挑战性的学习样本。这需要生物学家和计算科学家紧密合作，共同规划实验策略。
4. 探索新型AI架构以适应生物学特性
生物系统具有层级性、网络性、动态性等特点，这可能需要不同于传统卷积神经网络或循环神经网络的AI架构。例如，专门为处理图结构数据设计的AI模型（如各种GNN变体）可能更适合模拟复杂的基因调控网络。同时，能够处理时间序列数据并捕捉动态变化的AI模型，对于理解细胞在不同刺激下的响应至关重要。
结语：超越炒作，回归科学本质
这些研究成果并非要贬低AI的价值，而是提供了一个宝贵的现实检验。它提醒我们，在AI的成功光环之下，必须认识到其当前的局限性，并避免过度泛化其适用范围。生物学领域的AI应用正处于一个关键的转型期，我们需要从“AI无所不能”的炒作中走出来，回归科学的严谨与务实。通过深入理解生物学的固有复杂性，并在此基础上不断创新AI算法和模型，我们才能真正解锁AI在生命科学领域的全部潜力，使其成为推动生物学发现和医学进步的强大工具。
