溶解度预测：化学与制药领域的关键瓶颈
在现代化学工业，尤其是制药领域，分子溶解度是决定药物开发效率、成本控制及环境影响的核心参数。准确预测目标分子在特定溶剂中的溶解行为，对于设计高效的合成路线、优化纯化工艺以及最终产品的剂型开发至关重要。然而，传统上，溶解度预测一直是一个复杂且耗时的挑战。实验测定不仅资源密集，且面对成千上万种潜在的溶质-溶剂组合，其工作量是天文数字。此外，现有的一些经验法则和物理化学模型，如经典的阿布拉罕溶剂化模型（Abraham Solvation Model），虽提供了一定指导，但在面对新型分子或复杂体系时，其预测精度往往难以满足高标准的要求。
这些局限性导致药物研发进程缓慢，并可能促使研究人员在早期阶段依赖那些虽然溶解性好但可能对环境或人体有害的“万能”溶剂。因此，开发一种能够快速、准确且普适地预测溶解度的方法，一直是化学和制药领域科研人员的共同愿景。
机器学习的崛起：破解溶解度难题的新途径
近年来，随着人工智能和机器学习技术的飞速发展，科学家们开始探索利用这些先进工具来解决长期困扰化学界的溶解度预测问题。机器学习模型能够从海量数据中学习复杂的模式和非线性关系，从而在预测性能上超越传统方法。麻省理工学院（MIT）的化学工程师团队正是在这一背景下，成功开发出了一款革命性的计算模型，其目标是大幅提升分子在有机溶剂中溶解度的预测精度。
在此之前，Green实验室于2022年推出的SolProp模型已是行业内的先进代表。SolProp通过预测一系列相关属性，并结合热力学原理来推导最终的溶解度。尽管SolProp模型在特定情况下表现良好，但其主要限制在于对未曾见过的溶质的预测能力相对较弱，这在需要探索全新分子结构的药物发现管线中构成了显著的障碍。药物和化学品发现的核心在于创新，而预测未知分子的特性是其成功的关键。
大数据驱动：BigSolDB数据集的里程碑意义
机器学习模型的性能高度依赖于高质量的训练数据。长期以来，溶解度预测领域缺乏一个全面且标准化的数据集，这严重制约了模型的发展。直到2023年，BigSolDB数据集的发布为这一局面带来了转机。BigSolDB汇集了近800篇已发表论文的数据，涵盖了约800种分子溶质在100多种常用有机溶剂中的溶解度信息，积累了超过40,000个数据点。这一庞大的数据库不仅包含了丰富的化学结构信息，还细致记录了温度等关键实验条件对溶解度的影响，为训练更强大、更准确的机器学习模型奠定了坚实基础。
*图中所示为麻省理工学院化学工程师构建的计算模型，能够预测分子在有机溶剂中的溶解性能。
MIT新一代模型的深度解析：FastProp与ChemProp
基于BigSolDB数据集的出现，MIT团队决定尝试训练两种不同类型的机器学习模型：FastProp和ChemProp。这两种模型都通过将分子的化学结构转化为数值表示，即“嵌入”（embeddings），来捕捉其关键特征，例如原子数量、原子类型以及键合方式等。这些嵌入是模型进行后续预测的基础。
FastProp模型（基于静态嵌入）： FastProp模型采用的是“静态嵌入”方法，这意味着模型在开始任何分析之前，已经预先为每个分子计算并确定了其嵌入表示。这种方法的优势在于计算效率高，模型在训练和预测时能够更快地处理数据。
ChemProp模型（基于学习嵌入）： 与FastProp不同，ChemProp模型在训练过程中同时学习每个分子的嵌入表示，并将其与溶解度等特定属性关联起来。这种动态学习的能力使得ChemProp在理论上能够更灵活地捕捉分子的复杂特征，尤其适用于处理高度复杂或新型分子结构。ChemProp模型此前已在抗生素发现、脂质纳米粒子设计以及化学反应速率预测等多个任务中展现出卓越性能。
研究团队利用BigSolDB数据集中超过40,000个数据点对这两个模型进行了严格训练，并且特别关注了温度效应这一对溶解度影响显著的变量。随后，他们从训练数据中保留了约1,000种溶质，用于独立测试模型的泛化能力和预测精度。
突破性成果与深远影响
实验结果令人振奋：这两种新模型在溶解度预测方面的准确性比此前的SolProp模型提高了2到3倍。尤其值得注意的是，新模型在预测由温度引起的溶解度微小变化方面表现出极高的精确度。Lucas Attia, 这项研究的共同主要作者之一，指出：“能够准确再现由温度引起的溶解度微小变化，即使在整体实验噪声很大的情况下，也强烈表明模型已经正确学习了底层的溶解度预测函数。”
更出人意料的是，研究团队发现基于静态嵌入的FastProp模型和基于学习嵌入的ChemProp模型在性能上几乎无差别。Jackson Burns，另一位主要作者，解释说：“我们原本预期ChemProp在数据充足的情况下会始终优于静态嵌入模型。但这次实验结果令我们震惊，这表明当前数据空间存在的局限性主导了模型的性能。”这一发现暗示，当前模型的性能瓶颈可能在于数据的质量和一致性，而非模型本身的架构。这意味着如果能获得更高质量、更标准化的训练数据（例如，由同一团队使用相同方法进行的实验数据），模型的预测能力还有进一步提升的巨大空间。
FastSolv：赋能全球化学研究与工业实践
考虑到FastProp模型在预测速度和代码可适应性方面的优势，研究团队决定将其公开，并命名为FastSolv。目前，FastSolv模型已通过在线平台免费提供给全球的科研人员和工业界。这一举措迅速引起了制药行业的广泛关注，多家大型制药公司已开始将其整合到药物发现和开发管线中。FastSolv的广泛应用，有望显著缩短药物研发周期，降低实验成本，并加速新药上市。
除了在药物发现和配方设计中的直接应用，FastSolv模型在推动绿色化学发展方面也具有巨大潜力。许多常用的工业溶剂虽然溶解性能优异，但对环境和人体健康存在潜在危害。Burns强调：“有一些溶剂众所周知可以溶解大部分物质，它们非常有用，但对环境和人体有害，许多公司要求最大程度地减少使用这些溶剂。我们的模型在识别次优溶剂方面极其有用，这些溶剂有望对环境造成更小的损害。”通过准确预测替代溶剂的性能，化学家能够更容易地选择那些环境友好型溶剂，从而减少有害物质的使用，推动化学工业向更可持续、更安全的未来迈进。
这项由美国能源部部分资助的研究，不仅在理论层面取得了重大突破，更在实践中为化学和制药领域带来了立竿见影的效益。随着模型在实际应用中不断迭代和优化，以及未来更高质量数据的不断涌现，我们有理由相信，AI驱动的溶解度预测将成为加速创新、实现绿色化学转型的强大引擎，开启化学发现的新篇章。
