在医学领域，抗生素的研发一直面临着效率低、成本高、周期长的挑战。然而，MIT计算机科学与人工智能实验室(CSAIL)与麦克马斯特大学的研究团队近日取得了一项突破性进展——他们利用生成式AI模型，成功揭示了窄谱抗生素如何精准攻击致病细菌的机制，将原本需要数年的研究过程缩短至数月。
传统抗生素治疗的困境
对于炎症性肠病患者而言，抗生素往往是一把双刃剑。医生常用于肠道炎症发作的广谱抗生素在杀死有害细菌的同时，也会消灭肠道内的有益微生物，有时甚至会随时间推移加重症状。正如研究人员所言，对抗肠道炎症时，我们不应总是用大锤去对付小刀。
"抗生素开发面临的核心挑战在于，"这项研究的资深作者、麦克马斯特大学生物化学与生物医学科学助理教授、MIT阿卜杜勒·拉蒂夫·贾米尔健康机器学习诊所研究员Jon Stokes解释道，"问题不在于找到能在培养皿中杀死细菌的分子——我们已经能够做到这一点很长时间了。主要障碍在于弄清这些分子在细菌内部的实际作用机制。没有这种深入的理解，你就无法将这些早期阶段的抗生素开发成对患者安全有效的疗法。"
窄谱抗生素的突破性发现
研究团队识别出了一种名为enterololin的新化合物，它代表了一种更精准的治疗方法。这种分子能够抑制与克罗恩病发作相关的一组细菌，同时保持肠道微生物组的其余部分基本完整。通过使用生成式AI模型，团队绘制了该化合物的作用机制图谱，这一过程通常需要数年，但在这里被加速到仅需数月。
在类似克罗恩病炎症的小鼠模型中，enterololin药物专门针对大肠杆菌(Escherichia coli)——一种可能加重肠道炎症的肠道细菌，而大多数其他微生物居民则不受影响。与接受万古霉素(一种常见抗生素)治疗的小鼠相比，接受enterololin治疗的小鼠恢复得更快，且保持了更健康的微生物组。
AI模型加速药物机制解析
确定药物的作用机制——即药物在细菌细胞内结合的分子靶点——通常需要数年的艰苦实验。Stokes的实验室使用高通量筛选方法发现了enterololin，但确定其靶点将成为瓶颈。在这种情况下，团队转向了DiffDock，这是一种由MIT博士生Gabriele Corso和MIT教授Regina Barzilay在CSAIL开发的生成式AI模型。
DiffDock旨在预测小分子如何适配蛋白质的结合口袋，这是结构生物学中一个 notoriously 困难的问题。传统的对接算法使用评分规则搜索可能的取向，常常产生嘈杂的结果。而DiffDock则将对接视为一个概率推理问题：扩散模型迭代地完善猜测，直到收敛到最可能的结合模式。
"在短短几分钟内，模型预测enterololin与一种名为LolCDE的蛋白质复合体结合，这种复合体对某些细菌中脂蛋白的运输至关重要，"同时兼任Jameel诊所联合负责人的Barzilay说道，"这是一个非常具体的线索——可以指导实验，而不是替代实验。"
实验验证AI预测
Stokes的团队随后将这一预测付诸测试。以DiffDock预测为实验GPS，他们首先在实验室中培养了enterololin抗性大肠杆菌突变体，结果显示突变体的DNA变化与lolCDE相对应，这正是DiffDock预测enterololin结合的位置。他们还进行了RNA测序，以观察细菌在接触药物时哪些基因开启或关闭，并使用CRISPR选择性敲低预期靶点的表达。这些实验室实验都揭示了与脂蛋白运输相关的途径受到干扰，这与DiffDock的预测完全一致。
"当你看到计算模型和湿实验数据指向相同的机制时，你才开始相信自己已经弄明白了一些东西，"Stokes表示。
AI在药物研发中的范式转变
对Barzilay而言，这个项目突显了AI在生命科学中使用方式的转变。"药物发现中AI的许多应用一直是在搜索化学空间，识别可能具有活性的新分子，"她说，"我们在这里展示的是，AI也能提供机制解释，这对于推动分子通过开发管道至关重要。"
这种区别很重要，因为作用机制研究通常是药物开发中的主要速率限制步骤。传统方法可能需要18个月到两年或更长时间，并花费数百万美元。在这种情况下，MIT-麦克马斯特团队将时间线缩短到大约六个月，成本仅为其中一小部分。
临床转化与未来展望
Enterololin仍处于开发早期阶段，但转化工作已经启动。Stokes的衍生公司Stoked Bio已经获得了该化合物的许可，并正在优化其特性以供潜在的人类使用。早期工作还在探索该分子针对其他耐药病原体的衍生物，如肺炎克雷伯菌(Klebsiella pneumoniae)。如果一切顺利，临床试验可能在接下来的几年内开始。
研究人员也看到了更广泛的影响。窄谱抗生素长期以来一直被视为一种在不损害微生物组的情况下治疗感染的方法，但它们一直难以发现和验证。像DiffDock这样的AI工具可以使这一过程更加实用，迅速促进新一代靶向抗菌剂的开发。
对于克罗恩病和其他炎症性肠病患者而言，一种能减轻症状而不破坏微生物组的药物意味着生活质量可能得到实质性改善。从更宏观的角度来看，精准抗生素可能有助于应对日益增长的抗菌素耐药性威胁。
"让我兴奋的不仅是这种化合物，而是我们可以开始思考作用机制阐明可以更快完成的想法，有了AI、人类直觉和实验室实验的正确组合，"Stokes表示，"这有潜力改变我们应对多种疾病(不仅仅是克罗恩病)的药物发现方式。"
行业专家评价
"对我们健康构成最大挑战之一的是抗菌素耐药性细菌的增加，这些细菌甚至能逃避我们最好的抗生素，"蒙特利尔大学教授、印第安纳大学布鲁明顿分校杰出荣誉教授Yves Brun(未参与该论文)补充道，"AI正在成为我们对抗这些细菌的重要工具。这项研究使用了一种强大而优雅的AI方法组合来确定新抗生素候选物的作用机制，是其作为潜在治疗药物开发的重要一步。"
研究团队与支持
Corso、Barzilay和Stokes与麦克马斯特大学的研究人员Denise B. Catacutan、Vian Tran、Jeremie Alexander、Yeganeh Yousefi、Megan Tu、Stewart McLellan和Dominique Tertigas以及教授Jakob Magolan、Michael Surette、Eric Brown和Brian Coombes共同撰写了论文。他们的研究部分得到了Weston Family Foundation；David Braley抗生素发现中心；加拿大健康研究院；加拿大自然科学与工程研究委员会；M.和M. Heersink；加拿大健康研究院；安大略研究生奖学金；Jameel诊所；以及美国国防威胁降低局针对新出现威胁的医疗对策发现计划的支持。
研究人员已在公共存储库中发布测序数据，并在GitHub上公开了DiffDock-L代码。
AI技术正在彻底改变抗生素研发领域，从分子筛选到作用机制解析，大幅缩短了新药发现周期。
结语
这项研究不仅为炎症性肠病患者带来了新的治疗希望，更重要的是，它展示了AI如何能够加速药物研发的关键环节——作用机制解析。通过将计算预测与实验验证相结合，研究人员不仅将原本需要数年的工作缩短至数月，还大大降低了研发成本。这种方法论上的突破，有望为更多疾病的治疗药物开发提供新思路，特别是在应对日益严峻的抗菌素耐药性挑战方面，AI技术正展现出不可替代的价值。
