在炎症性肠病患者面临的治疗困境中，抗生素常常是一把双刃剑。用于肠道炎症发作的广谱药物在消灭有害微生物的同时，也常常杀死有益菌群，有时反而会随时间推移加重症状。在对抗肠道炎症时，我们并不总是需要用大锤去解决小刀能解决的问题。
MIT计算机科学与人工智能实验室(CSAIL)与麦克马斯特大学的研究人员已经确定了一种采用更精准方法的新型化合物。这种名为enterololin的分子能够抑制与克罗恩病发作相关的细菌群，同时保持肠道微生物群落的完整性。研究团队利用生成式AI模型绘制了该化合物的作用机制，这一过程通常需要数年，但在这里被加速至仅需数月。
精准抗生素的新时代
"这一发现揭示了抗生素开发中的一个核心挑战，"该论文高级作者、麦克马斯特大学生物化学与生物医学科学助理教授兼MIT健康机器学习Abdul Latif Jameel诊所研究附属成员Jon Stokes表示。"问题不在于寻找能够在培养皿中杀死细菌的分子——我们已经能够做到这一点很长时间了。主要障碍在于确定这些分子在细菌内部的实际作用。没有这种详细的理解，你就无法将这些早期阶段的抗生素开发成对患者安全有效的疗法。"
Enterololin标志着精准抗生素迈出的重要一步：这些治疗旨在仅消除引起麻烦的细菌。在克罗恩病样炎症的小鼠模型中，该药物专门针对大肠杆菌(Escherichia coli)——一种可能加重炎症的肠道栖息细菌，同时保留大多数其他微生物居民不受影响。接受enterololin治疗的小鼠比接受常用抗生素万古霉素治疗的小鼠恢复更快，并保持了更健康的微生物组。
通过AI筛选超过10,000种分子，研究人员发现了enterololin(插图)，这种化合物能阻断有害肠道细菌中的关键通路，并在IBD小鼠中减轻感染而不干扰微生物组的其余部分。
AI加速药物机制解析
确定药物的作用机制——即其在细菌细胞内结合的分子靶点——通常需要多年的艰苦实验。Stokes的实验室使用高通量筛选方法发现了enterololin，但确定其靶点将成为瓶颈。在此，研究团队转向了DiffDock，这是由MIT博士生Gabriele Corso和MIT教授Regina Barzilay在CSAIL开发的生成式AI模型。
DiffDock旨在预测小分子如何适配蛋白质的结合口袋，这是结构生物学中一个 notoriously 困难的问题。传统的对接算法使用评分规则搜索可能的取向，常常产生嘈杂的结果。DiffDock则将对接视为概率推理问题：扩散模型迭代地改进猜测，直到收敛到最可能的结合模式。
"在短短几分钟内，模型预测enterololin结合到一种名为LolCDE的蛋白质复合物上，这种复合物对某些细菌中脂蛋白的运输至关重要，"同时兼任Jameel诊所联合负责人的Barzilay表示。"这是一个非常具体的线索——可以指导实验，而不是替代实验。"
Stokes的团队随后将这一预测付诸测试。使用DiffDock预测作为实验GPS，他们首先在实验室中培养了enterololin耐药的大肠杆菌突变体，结果显示突变体DNA的变化映射到lolCDE，这正是DiffDock预测enterololin结合的位置。他们还进行了RNA测序，观察细菌在接触药物时哪些基因开启或关闭，并使用CRISPR选择性敲低预期靶点的表达。这些实验室实验都揭示了与脂蛋白运输相关的通路紊乱，这正是DiffDock所预测的。
"当计算模型和湿实验室数据指向相同的机制时，你才开始相信你已经弄明白了一些东西，"Stokes说。
药物开发范式的转变
对于Barzilay来说，这个项目突显了AI在生命科学中使用的转变。"药物发现中AI的大量应用一直是在搜索化学空间，识别可能具有活性的新分子，"她说。"我们在这里展示的是，AI也能提供机制解释，这对于推动分子通过开发管道至关重要。"
这一区别很重要，因为作用机制研究通常是药物开发中的主要限速步骤。传统方法可能需要18个月到两年或更长时间，并花费数百万美元。在这种情况下，MIT-麦克马斯特团队将时间缩短到大约六个月，成本仅为其中的一小部分。
Enterololin仍处于开发的早期阶段，但转化工作已经进行。Stokes的衍生公司Stoked Bio已经获得该化合物的许可，并正在优化其特性以供潜在的人类使用。早期工作也在探索该分子对抗其他耐药病原体的衍生物，如肺炎克雷伯菌(Klebsiella pneumoniae)。如果一切顺利，临床试验可能在未来几年内开始。
更广泛的医学意义
研究人员也看到了更广泛的影响。窄谱抗生素长期以来一直被视为一种在不损害微生物组的情况下治疗感染的方法，但它们一直难以发现和验证。像DiffDock这样的AI工具可以使这一过程更加实用，迅速实现新一代靶向抗菌剂的开发。
对于患有克罗恩病和其他炎症性肠道疾病的患者来说，一种能减轻症状而不破坏微生物组的药物可能意味着生活质量的显著改善。从更大的角度看，精准抗生素可能有助于应对日益严重的抗微生物耐药性威胁。
"让我兴奋的不仅这种化合物，而是我们可以开始将作用机制阐明视为我们可以更快完成的事情，通过结合AI、人类直觉和实验室实验的正确组合，"Stokes说。"这有潜力改变我们应对多种疾病药物开发的方式，而不仅仅是克罗恩病。"
"对我们健康最大的挑战之一是抗微生物耐药细菌的增加，这些细菌甚至能逃避我们最好的抗生素，"蒙特利尔大学教授、印第安纳大学伯明顿分校杰出荣誉教授Yves Brun(未参与该论文)补充道。"AI正在成为我们对抗这些细菌的重要工具。这项研究使用了一种强大而优雅的AI方法组合来确定新型抗生素候选物的作用机制，是其潜在开发为治疗药物的重要一步。"
技术创新与未来展望
这项研究的核心创新在于将AI技术与传统药物发现方法相结合，创造了一个加速且更精准的药物开发流程。DiffDock模型作为这一流程的关键组成部分，通过其独特的扩散模型方法，能够快速预测小分子与蛋白质的结合方式，为研究人员提供了明确的方向。
传统的药物发现过程往往依赖于大量的试错实验，不仅耗时耗力，而且成本高昂。而AI技术的引入，特别是生成式模型的应用，使得研究人员能够在分子筛选和机制解析两个关键环节实现质的飞跃。这种结合不仅加速了发现过程，还提高了成功率，使得更多有潜力的化合物能够进入开发管道。
此外，这项研究还展示了窄谱抗生素的巨大潜力。与广谱抗生素不同，窄谱抗生素能够针对性地攻击特定病原体，同时保留有益微生物，从而减少副作用和耐药性发展的风险。这对于维持肠道微生物组平衡、减少抗生素相关并发症具有重要意义。
随着技术的不断进步，我们可以预见AI将在药物发现领域扮演更加重要的角色。从靶点识别、分子设计到临床试验优化，AI有望在药物开发的各个阶段提供支持，从而加速新药上市，为更多患者带来希望。
