在生物技术领域，人工智能正以前所未有的速度推动着科学突破。最近，斯坦福大学研究团队开发了一种名为"Evo"的基因组语言模型，通过训练大量细菌基因组数据，成功预测并生成了多种功能蛋白，其中部分蛋白质与已知蛋白结构完全不同。这一突破性技术绕过了传统蛋白质结构预测方法，直接在DNA层面进行创新，为药物研发和生物工程开辟了新途径。
从蛋白质到基因组的AI训练范式转变
传统AI系统在生物学领域的成功主要集中在蛋白质结构与功能关系的研究上。这些努力包括预测大多数蛋白质结构以及设计具有特定功能的蛋白质。然而，所有这些努力都集中在蛋白质及其构建的氨基酸层面。
生物学并不直接在蛋白质层面生成新蛋白质，而是需要在核酸酸层面发生变化，最终通过蛋白质体现出来。DNA水平的信息与蛋白质之间存在相当大的距离，包含大量关键的非编码序列、冗余性和一定的灵活性。因此，学习基因组的组织结构是否能帮助AI系统制造功能蛋白质，这一点并不明显。
基因组语言模型Evo的诞生
研究团队利用细菌基因组的一个共同特征开发了这个系统：相关功能基因的聚类现象。通常，细菌会将给定功能所需的所有基因——如导入和消化糖类、合成氨基酸等——紧密排列在基因组中。在许多情况下，所有基因被转录成一条单一的、大型信使RNA。这为细菌提供了一种简单的方法，可以同时控制整个生化通路的活性，提高细菌代谢效率。
基于这一特性，研究人员使用大量细菌基因组开发了一种他们称之为"基因组语言模型"的系统Evo。训练过程类似于大型语言模型，Evo被要求输出序列中下一个碱基的预测，预测正确时获得奖励。它也是一个生成式模型，可以接受提示并输出具有一定程度随机性的新序列，因为相同的提示可以产生一系列不同的输出。
研究人员认为，这种设置使Evo能够"将核苷酸水平的模式与千碱基规模的基因组背景联系起来"。换句话说，如果你给它提供一大块基因组DNA作为提示，Evo可以像LLM解释查询一样解释它，并产生在基因组意义上适合该解释的输出。
Evo系统的测试与验证
为了测试该系统，研究人员使用已知蛋白质的基因片段作为提示，确定Evo是否能够完成它们。在一个例子中，如果给定已知蛋白质基因序列的30%，Evo能够输出剩余部分的85%。当提示包含80%的序列时，它可以返回所有缺失序列。当从功能簇中删除单个基因时，Evo也能正确识别并恢复缺失基因。
大量训练数据确保Evo正确识别了蛋白质最重要的区域。如果它对序列进行修改，这些修改通常位于蛋白质中可变性容忍的区域。换句话说，其训练使系统能够整合已知基因变化进化限制的规则。
创新性蛋白质的生成
研究人员决定测试当要求Evo输出新内容时会发生什么。为此，他们使用了细菌毒素，这些毒素通常与抗毒素一起编码，防止细胞在激活基因时自我毁灭。自然界中有许多这样的例子，它们作为细菌与竞争对手之间军备竞赛的一部分迅速进化。
研究团队开发了一种与已知毒素仅有微弱关联且无已知抗毒素的毒素，并将其序列提供给Evo作为提示。这次，他们过滤掉任何看起来像已知抗毒素基因的响应。
在测试Evo返回的10个输出中，发现其中一半能够挽救某些毒性，其中两个完全恢复了产生毒素的细菌的生长。这两种抗毒素与已知抗毒素的序列相似性极低，仅约25%的序列同一性。它们不仅仅是通过粘贴少量已知抗毒素片段形成的；至少，它们似乎是由15-20个不同蛋白质的部分组装而成。在另一项测试中，输出需要由40个已知蛋白质的部分拼接而成。
Evo的成功不仅限于蛋白质。当他们测试一种具有RNA抑制剂的毒素时，该系统能够编码具有正确结构特征的RNA的DNA，即使特定序列与已知内容没有密切关联。
全新蛋白质的创造能力
研究团队对CRISPR系统的抑制剂进行了类似测试，CRISPR系统是我们用于基因编辑的工具，但细菌将其进化为抵抗病毒的保护形式。天然存在的CRISPR抑制剂非常多样化，其中许多似乎彼此无关。同样，研究团队过滤输出，只包含编码蛋白质的部分，并过滤掉任何看起来像已知蛋白质的蛋白质。 在他们制造的蛋白质输出列表中，17%能够抑制CRISPR功能。其中两个与众不同，因为它们与任何已知蛋白质都没有相似性，并且使旨在预测蛋白质三维结构的软件感到困惑。
换句话说，除了预期的输出类型外，Evo似乎能够输出完全全新的功能性蛋白质。而且它似乎在这样做时完全没有考虑蛋白质的结构。
AI生成基因组的巨大潜力
鉴于他们的系统似乎有效，研究人员决定用几乎所有东西作为提示：来自细菌及其捕食病毒的170万个独立基因。结果是1200亿个碱基对的AI生成DNA，其中一些包含我们已经知道的基因，一些可能包含真正新颖的内容。目前尚不清楚任何人如何有效利用这一资源，但我可以想象会有一些富有创造力的生物学家会想出一些用途。
技术局限与未来展望
目前尚不确定这种方法是否适用于更复杂的基因组，比如我们人类拥有的基因组。脊椎动物等生物体大多不聚类相关功能的基因，它们的基因结构更加复杂，可能会试图学习碱基频率统计规则的系统感到困惑。
需要明确的是，它解决了与已开发出有用功能酶（如消化塑料）的有向设计努力不同的问题。
尽管如此，这种方法能够工作本身就已经相当令人惊叹。从概念上讲，它很有趣，因为它将寻找功能蛋白质的问题带到了核酸层面，进化通常就在这个层面发挥作用。
这一技术代表了人工智能与生物学交叉领域的重大突破，展示了AI在理解生物系统复杂性方面的潜力。虽然目前主要适用于细菌基因组，但其方法论为未来研究复杂生物系统提供了新的思路。随着技术的不断发展和完善，我们有理由期待AI将在药物发现、疾病治疗和生物工程等领域发挥越来越重要的作用。
