在医学研究领域，科学家们不断从自然产物中寻找治疗癌症的新方法。最近，麻省理工学院(MIT)的化学家们取得了一项重大突破——首次成功合成了名为verticillin A的真菌化合物，这一发现为治疗一种罕见的儿童脑瘤带来了新希望。
复杂结构的合成挑战
verticillin A是一种复杂的真菌化合物，自1970年首次从真菌中被分离出来以来，因其潜在的抗癌和抗菌活性而引起科学家的广泛关注。然而，其复杂的化学结构使得合成工作异常困难。
"我们对那些细微的结构变化如何显著增加合成挑战有了更好的理解，"MIT化学教授Mohammad Movassaghi表示。"现在，我们拥有了能够首次在它们被分离50多年后获取它们的技术，同时我们还能制造许多设计的变体，这将 enable 进一步详细的研究。"
尽管verticillin A与之前合成的类似化合物(+)-11,11'-dideoxyverticillin A仅相差两个氧原子，但这微小的差异却带来了巨大的合成挑战。
"那两个氧原子极大地限制了我们在进行化学转化时的机会窗口，"Movassaghi解释道。"它使化合物变得如此脆弱，如此敏感，以至于尽管我们有了多年的方法学进展，该化合物仍然继续给我们带来挑战。"
研究团队最终开发出一种全新的合成路线，通过在合成早期引入含有碳-硫键和二硫键的官能团，并巧妙地"掩蔽"和保护敏感的二硫键，成功完成了这一复杂化合物的合成。整个合成过程从β-羟基色氨酸衍生物开始，需要16个步骤才能最终获得verticillin A。
针对儿童脑癌的突破性发现
一旦成功合成了verticillin A，研究团队就能够调整合成方法来生成该化合物的衍生物。随后，Dana-Farber癌症研究所的研究人员将这些化合物针对几种类型的弥漫性中线胶质瘤(DMG)进行了测试，这是一种罕见的脑肿瘤，目前治疗选择有限。
研究团队发现，对这类化合物最敏感的DMG细胞系是那些含有高水平EZHIP蛋白的细胞。这种蛋白在DNA甲基化过程中发挥作用，此前已被确定为DMG的潜在药物靶点。
"识别这些化合物的潜在靶点将在进一步理解其作用机制方面发挥关键作用，更重要的是，将有助于优化Movassaghi实验室的化合物，使其更具靶点特异性，用于新型疗法的开发，"Dana-Farber癌症研究所/波士顿儿童医院癌症与血液疾病中心的Jun Qi教授表示。
verticillin衍生物似乎以增加DNA甲基化的方式与EZHIP相互作用，从而诱导癌细胞发生程序性细胞死亡。在杀死这些细胞方面最成功的化合物是N-磺酰化的(+)-11,11'-dideoxyverticillin A和N-磺酰化的verticillin A。N-磺酰化——即添加含有硫和氧的官能团——使分子更加稳定。
从实验室到临床的转化潜力
在测试中，这些化合物显示出对特定类型儿童脑癌的显著疗效，为开发新型治疗方法提供了可能。Dana-Farber团队现在正在进一步验证verticillin衍生物的作用机制，并希望开始在儿童脑癌的动物模型中测试这些化合物。
"天然产物一直是药物发现的宝贵资源，我们将通过整合我们在化学、化学生物学、癌症生物学和患者护理方面的专业知识，全面评估这些分子的治疗潜力，"Qi教授表示。"我们还在800多种癌细胞系中筛选了我们的先导分子，将能够更广泛地了解它们在其他癌症中的功能。"
这项研究由美国国立普通医学研究所、室管膜瘤研究基金会和治愈儿童癌症基金会资助，代表了从基础化学研究到潜在临床应用的重要跨越。
未来展望与挑战
尽管这一发现令人振奋，但研究人员强调，还需要更多的测试来评估这些化合物临床应用的潜力。从实验室发现到实际临床应用之间仍存在许多挑战，包括化合物的稳定性、生物利用度以及可能的副作用等。
Movassaghi实验室将继续优化合成路线，开发更多verticillin衍生物，而Dana-Farber团队则专注于深入理解这些化合物的作用机制，并探索它们在其他类型癌症中的应用潜力。
这项研究不仅展示了有机化学合成领域的重大进展，也为开发针对难治性儿童脑癌的新型疗法开辟了新途径。随着研究的深入，这些源自真菌的化合物有望在未来为癌症患者带来新的治疗选择。
