在医学研究领域，一项突破性的发现正在改变我们对基因功能的传统认知。长期以来，科学界普遍认为每个基因只编码一种蛋白质，这一观念指导着遗传疾病的诊断和治疗。然而，麻省理工学院怀特海德生物医学研究所的最新研究表明，大多数基因实际上能够产生多种蛋白质版本，这一发现为理解罕见疾病的遗传基础提供了全新视角。
基因功能的重新定义
传统观点认为，每个基因在细胞中只产生一种蛋白质，因此研究人员在寻找与疾病相关的基因突变时，主要关注那些影响"已知"蛋白质产物的突变。然而，Iain Cheeseman和Jimmy Ly等人的研究挑战了这一观念，他们发现大多数基因实际上编码多种蛋白质版本。
"这一发现意味着，一个看似不会导致疾病的基因突变，因为不影响已知的蛋白质产物，实际上可能改变同一基因产生的其他蛋白质，从而导致疾病，"Cheeseman解释道。
蛋白质多样性的产生机制
细胞通过多种方式产生同一基因的不同蛋白质版本，其中一种重要的变异发生在蛋白质从遗传密码合成的过程中。细胞内的机器根据基因序列中的指令构建蛋白质，这些指令从"起始密码子"开始，到"终止密码子"结束。
然而，一些遗传序列包含多个起始密码子，其中许多隐藏在显眼的位置。如果细胞机器跳过第一个起始密码子并检测到第二个，它可能会构建一个较短的蛋白质版本。在其他情况下，机器可能在序列的较早位置检测到一个类似于起始密码子的区域，从而构建一个较长的蛋白质版本。
"这些事件听起来像是错误：细胞机器意外地创建了正确蛋白质的错误版本，"Ly表示，"但实际上，从这些替代起始位置进行的蛋白质产生是细胞生物学的一个重要特征，存在于所有物种中。"
进化视角下的蛋白质多样性
当Ly追踪某些基因何时进化出产生多种蛋白质的能力时，他发现这是一个常见的、稳健的过程，在数百万年的进化历史中被保留下来。这种蛋白质多样性的一种功能是将蛋白质的不同版本发送到细胞的不同部位。
许多蛋白质包含类似邮政编码的序列，告诉细胞机器将它们运送到何处以便执行功能。Ly发现许多例子中，同一蛋白质的较长和较短版本包含不同的邮政编码，最终位于细胞内的不同位置。
特别是，Ly发现许多情况下，一种蛋白质版本最终进入线粒体（为细胞提供能量的结构），而另一个版本则位于其他地方。由于线粒体在能量生产这一基本过程中的作用，影响线粒体基因的突变通常与疾病有关。
罕见疾病的新解释
Ly想知道，当导致疾病的突变消除了蛋白质的一个版本而保留另一个完整版本，导致蛋白质只能到达其两个预期目的地中的一个时，会发生什么。他查阅了一个包含罕见疾病患者遗传信息的数据库，发现确实存在这种情况。事实上，可能有数万例这样的病例。
然而，由于无法接触到患者，Ly无法知道这症状和疾病严重性方面的后果。
与此同时，Cheeseman（他也是MIT的生物学教授）开始与波士顿儿童医院合作，促进怀特海德研究所与医院研究人员和临床医生之间的合作，以加速从研究发现在到临床应用的途径。通过这些努力，Cheeseman和Ly遇到了Fleming。
临床案例研究：SIFD贫血症
Fleming的一组患者患有称为SIFD的贫血症—— sideroblastic贫血症伴有B细胞免疫缺陷、周期性发热和发育迟缓，这是由_TRNT1_基因的突变引起的。_TRNT1_是Ly已确定为产生其蛋白质的线粒体版本和另一个位于细胞核的版本的基因之一。
Fleming与Ly分享了匿名患者数据，Ly在遗传数据中发现了两个有趣的病例。大多数患者的突变损害了蛋白质的两个版本，但一名患者的突变仅消除了蛋白质的线粒体版本，而另一名患者的突变仅消除了核版本。
当Ly分享他的结果时，Fleming揭示这两名患者都有SIFD的非常典型表现，支持了Ly关于影响不同蛋白质版本的突变会有不同后果的假设。只有线粒体版本的患者贫血，但发育正常。缺少蛋白质线粒体版本的患者没有发育迟缓或慢性贫血，但有其他免疫症状，直到50多岁才被正确诊断。
诊断工具的创新
Cheeseman和Ly希望让更多临床医生了解编码多种蛋白质的基因的普遍性，以便他们知道检查可能影响疾病发生的任何蛋白质版本的突变。例如，一些仅消除蛋白质较短版本的_TRNT1_突变，不会被当前的评估工具标记为致病性。
Cheeseman实验室的研究人员，包括Ly和研究生Matteo Di Bernardo，现在正在为临床医生开发一种新的评估工具，称为SwissIsoform，它将识别影响特定蛋白质版本的相关突变，包括 otherwise会被遗漏的突变。
"Jimmy和Iain的工作将支持全球遗传疾病变异解释，并帮助将遗传差异与疾病症状的变化联系起来，"Fleming说，"事实上，我们最近确定了另外两名患者，他们的突变仅影响两个其他蛋白质的线粒体版本，这些患者的症状比影响两个版本突变的患者要轻。"
未来展望
从长远来看，研究人员希望他们的发现能够帮助理解疾病的分子基础并开发新的基因疗法：一旦研究人员了解细胞内导致疾病的错误是什么，他们就更有能力设计解决方案。
更直接的是，研究人员希望他们的工作将通过为临床医生和患有罕见疾病的人提供更好的信息而产生影响。
"作为一名通常不与患者互动的基础研究人员，知道你所做的工作正在帮助特定的人，这令人非常满意，"Cheeseman说，"随着我的实验室转向这一新重点，我听到了许多试图应对罕见疾病并寻求答案的人的故事，这确实激励着我们，我们努力为疾病生物学提供新的见解。"
研究的意义与影响
这项研究的意义远超学术范畴。它不仅改变了我们对基因功能的理解，也为临床实践带来了新的可能性。据估计，约2500万美国人患有罕见的遗传疾病，其中许多人不仅缺乏有效的治疗方法，也缺乏关于自身疾病的良好信息。临床医生可能不知道患者症状的原因、疾病的进展方式，甚至没有明确的诊断。
研究人员一直从人类基因组中寻找答案，已经确定了许多导致疾病的基因突变，但高达70%的患者仍然缺乏明确的遗传解释。Cheeseman和Ly的研究为这一难题提供了新的解决思路。
通过考虑基因是否产生多种蛋白质版本以及每个版本在健康和疾病中的作用，研究人员和临床医生能够从患者的基因组中获取更多信息。这种方法可能导致对疾病生物学的更好理解、更好的诊断方法，以及有朝一日可能出现的针对性治疗方法。
科学方法的革新
这项研究也展示了科学方法如何能够从基础研究转化为临床应用。Cheeseman和Fleming之间的合作模式——基础研究人员与临床医生之间的密切合作——为加速医学发现提供了模板。
"Jimmy和Iain的工作将支持全球遗传疾病变异解释，并帮助将遗传差异与疾病症状的变化联系起来，"Fleming评价道，"事实上，我们最近确定了另外两名患者，他们的突变仅影响两个其他蛋白质的线粒体版本，这些患者的症状比影响两个版本突变的患者要轻。"
技术工具的发展
为了支持这一新方法的临床应用，Cheeseman实验室正在开发SwissIsoform工具，这将帮助临床医生识别影响特定蛋白质版本的突变，包括那些可能被传统方法遗漏的突变。
"我们希望这项工作能够证明考虑感兴趣的基因是否产生多种蛋白质版本以及每个版本在健康和疾病中的作用的重要性，"Ly说，"这些信息可能导致对疾病生物学的更好理解、更好的诊断方法，或许有一天还能开发出针对性疗法来治疗这些疾病。"
个性化医疗的新方向
这项研究为个性化医疗开辟了新方向。通过了解不同蛋白质版本的功能和突变影响，医生能够为患者提供更精确的诊断和治疗方案。例如，在SIFD贫血症案例中，了解突变影响的是线粒体版本还是核版本，可以帮助医生预测疾病的发展轨迹和可能的并发症。
此外，这一方法可能有助于解释为什么某些基因突变在不同患者中表现出不同的症状严重程度。通过识别影响特定蛋白质版本的突变，研究人员能够更好地理解疾病的异质性，并开发针对性的治疗方法。
教育与意识的提升
Cheeseman和Ly还致力于提高临床医生和公众对基因编码多种蛋白质这一事实的认识。他们希望这一知识能够改变遗传疾病的诊断方式，使临床医生能够检查可能影响任何蛋白质版本的突变。
"作为基础研究人员，我们通常不与患者直接互动，但知道我们的工作正在帮助特定的人，这令人非常满足，"Cheeseman分享道，"随着我的实验室转向这一新重点，我听到了许多试图应对罕见疾病并寻求答案的人的故事，这确实激励着我们，我们努力为疾病生物学提供新的见解。"
结论
这项研究不仅挑战了我们对基因功能的传统理解，也为罕见疾病的诊断和治疗提供了新思路。通过认识到大多数基因能够产生多种蛋白质版本，研究人员和临床医生能够从患者的基因组中获取更多信息，从而提供更准确的诊断和更有效的治疗方法。
随着SwissIsoform等工具的开发和应用，这种方法有望在临床实践中得到广泛应用，为患有罕见疾病的患者带来新的希望。同时，这种基础研究与临床实践相结合的模式，也为医学研究提供了新的范式，加速了从实验室发现到临床应用的转化过程。
在未来的医学研究中，考虑基因的蛋白质多样性将成为标准做法，这将帮助我们更好地理解疾病的分子基础，开发更精确的诊断方法，并最终为患者提供个性化的治疗方案。这不仅是对科学知识的贡献，也是对人类健康的实际贡献。
