胶质母细胞瘤是成人中最常见的脑癌形式，其后果通常迅速且致命。在接受标准治疗后（手术 followed by 放疗和化疗），不到一半的患者能存活超过15个月，仅有5%的患者能存活超过五年。面对这一严峻挑战，麻省理工学院Koch癌症综合研究所的研究团队取得突破性进展，通过共培养免疫细胞与肿瘤细胞，成功鉴定出胶质母细胞瘤治疗的新型免疫靶点，为克服这一致命疾病的治疗抵抗性提供了新希望。
胶质母细胞瘤治疗困境与免疫疗法尝试
研究人员一直探索免疫检查点抑制剂作为提高胶质母细胞瘤生存率的途径。这种免疫疗法已被证明对多种肿瘤类型有效，它能关闭阻止T细胞攻击癌细胞的分子开关，从而使患者的免疫系统能够清除肿瘤。
然而，胶质母细胞瘤对T细胞攻击异常抵抗，使得免疫检查点抑制剂无效。罪魁祸首是另一种免疫细胞——巨噬细胞。这些巨噬细胞被招募到肿瘤中，在促进肿瘤生长的同时，抑制T细胞浸润和攻击肿瘤的能力。
Forest White教授领导的团队使用先进的免疫分析工具，详细绘制了巨噬细胞如何从对抗癌症和其他病原体的第一道防线，转变为保护胶质母细胞瘤的盾牌——以及肿瘤细胞本身如何在这一遭遇中发生转变。
"观察两种细胞类型的共同进化是关键，"White教授说道，他是麻省理工学院生物工程系的Ned C.（1949）和Janet C.（Bemis）Rice教授。"这有点像一个新家庭搬入社区后发生的情况：家庭成员的生活发生了变化，周围人的社交动态也随之改变。无论是混合人群还是细胞，即使你对他们都有深入了解，也无法预测他们如何相互作用。"
共培养模型揭示细胞相互作用新机制
"通过观察巨噬细胞进入肿瘤时发生的变化，我们可以观察到两种细胞类型的变化，而这些变化在其他情况下是无法看到的，"White实验室的博士生Yufei Cui解释道。"我们能够识别胶质母细胞瘤和巨噬细胞的新靶点，可用于开发与免疫检查点抑制剂联合使用的疗法，从而更有效地治疗胶质母细胞瘤。"
该研究发表在《Cancer Research》杂志上，合作者包括麻省理工学院Koch研究所的生物学副教授Stefani Spranger和前Koch研究所成员、现为斯克里普斯研究所教授的Darrell Irvine。
与其他癌症一样，巨噬细胞在胶质母细胞瘤的发展和免疫治疗抵抗中起着关键作用。在实验室模型中，抑制肿瘤相关巨噬细胞的活性已被发现可以减缓胶质母细胞瘤的生长，但这种成功并未转化为对人类患者的研究。虽然靶向胶质母细胞瘤相关巨噬细胞的整体策略前景广阔，但需要从更准确重现患者肿瘤中细胞相互作用的模型中识别新靶点。
免疫肽组学技术揭示抗原表达变化
发现此类靶点的一种方法是White实验室的专业技术：分析细胞的免疫肽组——即呈现在癌细胞、巨噬细胞和许多其他类型细胞表面的抗原库。表面抗原是细胞内部状态的窗口：这些抗原来源于细胞执行不同功能和响应环境时产生的蛋白质。通过结合表面抗原，T细胞和其他免疫细胞可以监测细胞的功能障碍并做出反应。
White实验室开发了先进的免疫肽组分析技术，结合液相色谱和质谱等方法分离细胞表面抗原——在这种情况下，分别从单独培养和共同培养的胶质母细胞瘤和巨噬细胞中分离，并量化随时间变化的表达。研究人员在巨噬细胞中鉴定出超过800种肽，这些肽在与胶质母细胞瘤细胞共同培养时表达增加或减少。在共同培养下表达增加最多的肽来源于33种源蛋白，这些蛋白大多与促进肿瘤侵袭和抑制肿瘤免疫反应的细胞因子信号传导相关。
与巨噬细胞的相互作用也改变了胶质母细胞瘤细胞上的抗原呈递。这些抗原与Rho GTPase相关，这是一种属于Ras蛋白家族的信号蛋白，而Ras蛋白在30%的所有癌症中发生突变。Rho GTPase表达的变化使细胞易于发展出癌症的标志性特征，如细胞寿命延长、异常生长和转移。共同培养的胶质母细胞瘤细胞的抗原谱显示，与单独培养的肿瘤细胞相比，有超过40种表达增加的Rho GTPase相关抗原。
研究人员比较了共同培养的巨噬细胞和胶质母细胞瘤细胞的抗原表达变化，与小鼠模型和人体肿瘤样本的免疫肽组谱，发现在细胞培养中观察到的模式可以转化为动物模型，并可能适用于患者。
mRNA免疫刺激疗法展现治疗潜力
研究人员选择了在胶质母细胞瘤细胞或巨噬细胞中表达增加的六种抗原作为治疗靶点，为每种抗原开发了基于mRNA的免疫刺激疗法。在治疗胶质母细胞瘤小鼠后，肿瘤整体生长显著减缓，在少数情况下，肿瘤被完全清除。
White实验室的研究人员及其同事通过分析胶质母细胞瘤细胞和巨噬细胞的共培养物中的抗原肽，鉴定出治疗靶点，然后开发了免疫刺激疗法来验证这些靶点的有效性。胶质母细胞瘤肿瘤小鼠模型（右图）显示，抗肿瘤T细胞（棕色）的浸润显著多于未治疗的对照组。
"这项研究证明了分析细胞表面抗原的前景，"Cui表示。"通过定量准确性和细胞类型分辨率，我们的方法可用于设计针对多种癌症类型和其他疾病的改进型免疫疗法。"
未来研究方向与临床转化前景
在未来的工作中，该团队计划使用他们的免疫肽组分析技术来表征共同培养的树突状细胞——这些细胞从癌细胞中获取蛋白质并将其作为抗原呈递给T细胞——以及探索活体胶质母细胞瘤模型中细胞的抗原呈递。
这项研究得到了国家癌症研究所(NCI)和麻省理工学院精准癌症中心的部分支持。随着研究的深入，这种方法有望为胶质母细胞瘤及其他难治性癌症的治疗带来革命性变化，为提高患者生存率提供新的希望。
胶质母细胞瘤治疗的挑战在于其高度异质性和免疫抑制微环境。传统的手术、放疗和化疗组合治疗效果有限，而免疫检查点抑制剂在胶质母细胞瘤中效果不佳。这项研究通过揭示肿瘤与免疫细胞之间的相互作用机制，为开发更有效的联合治疗策略奠定了基础。
研究方法学创新与科学意义
White实验室开发的免疫肽组分析技术代表了癌症免疫研究的重要方法学突破。通过结合液相色谱和质谱等技术，研究人员能够精确分离和定量细胞表面抗原，从而揭示肿瘤与免疫细胞相互作用过程中的分子变化。
这种方法的关键优势在于其能够同时分析多种细胞类型的抗原表达变化，而不仅仅是单一细胞类型。这种系统生物学的方法使得研究人员能够观察到细胞间的相互作用如何影响各自的抗原呈递模式，从而发现传统单一细胞类型分析中无法观察到的新靶点。
从实验室到临床的转化挑战
尽管这项研究在小鼠模型中显示出令人鼓舞的结果，但从实验室到临床的转化仍面临诸多挑战。首先，需要验证这些新靶点在人体中的有效性和安全性。其次，基于mRNA的免疫刺激疗法需要优化其递送系统和剂量，以确保在人体内产生足够的免疫反应。
此外，胶质母细胞瘤的高度异质性意味着不同患者甚至同一肿瘤内的不同区域可能表达不同的抗原谱。因此，个性化治疗策略可能需要根据患者的具体抗原谱定制，这增加了治疗的复杂性。
结论与展望
这项发表在《Cancer Research》上的研究代表了胶质母细胞瘤免疫治疗领域的重要进展。通过揭示肿瘤相关巨噬细胞和胶质母细胞瘤细胞共同进化过程中的抗原表达变化，研究人员发现了潜在的治疗靶点，并开发了相应的免疫刺激疗法。
并排显微图像显示胶质母细胞瘤细胞的蕾丝状蓝色晶格结构。左图显示整个结构中散布着几个棕色斑点，右图显示棕色斑点密集覆盖了超过一半的晶格结构。
随着研究的深入和技术的不断完善，这种方法有望为胶质母细胞瘤及其他难治性癌症的治疗带来新的希望。未来的研究将需要关注如何将这些发现转化为临床实践，以及如何优化联合治疗策略以提高治疗效果和患者生存率。
胶质母细胞瘤的治疗困境长期以来一直是医学界的重大挑战。这项研究不仅提供了新的治疗靶点，更重要的是，它展示了通过系统分析肿瘤与免疫细胞相互作用来发现新治疗策略的潜力。这种方法可能不仅适用于胶质母细胞瘤，还可推广到其他类型的癌症，为癌症免疫治疗开辟新的可能性。
