神经系统从运动到感知再到认知的各种功能，都依赖于神经回路连接处"突触"的活性区在正确的时间发出适量的化学信号。麻省理工学院皮考尔学习与记忆研究所的研究人员通过追踪果蝇中突触活性区的形成和成熟过程，揭示了神经发育过程中神经活动如何构建正常工作的连接的基本模型。
这项研究的高级作者、皮考尔研究所和麻省理工学院生物学系的Menicon教授Troy Littleton表示，理解这一过程不仅有助于推进关于神经系统发育的基本知识，而且因为许多疾病如癫痫、自闭症或智力障碍都可能源于突触传递的异常。这项新研究部分由2021年美国国立卫生研究院的资助提供，深入了解了活性区如何发展能力，通过突触向其回路目标发送神经递质。研究表明，这不是即时或预先决定的，可能需要数天才能完全成熟，并且这一过程受到神经活动的调节。
如果科学家能够完全理解这一过程，Littleton说，他们就可以开发分子策略，在疾病中突触传递过多或过少时进行干预调节。
"我们当然希望有可以推动的杠杆来使突触更强或更弱，"Littleton说。"因此，了解我们可以拉动的全部杠杆来潜在地改变输出，将是非常令人兴奋的。"
新生突触如何成长
在这项研究中，研究人员检查了将神经递质谷氨酸跨越突触传递以控制果蝇幼虫肌肉的神经元。为了研究动物中活性区的成熟过程，科学家需要追踪它们的年龄。这在此前是不可能的，但研究科学家Yuliya Akbergenova巧妙地将荧光蛋白mMaple（在15秒紫外线照射下会从绿色变为红色发光）工程化为突触接收侧谷氨酸受体的一部分。这样，无论何时她想要，她都可以照射光线，所有在此之前形成的突触都会发出红光，而随后形成的新突触则会发出绿光。
通过能够追踪每个活性区的"生日"，作者们可以记录活性区在出生后几天内如何发展其增加输出的能力。研究人员通过标记构成活性区的八种蛋白质中的每一种，实际观察了突触在许多小时内是如何被构建的。起初，活性区无法传递任何东西。然后，随着一些基本早期蛋白质的积累，它们可以自发释放谷氨酸，但如果受到其宿主神经元的电刺激（模拟该神经元在回路中可能如何被自然信号传递），则无法传递。只有在更多蛋白质到达后，活性区才拥有成熟结构，使钙离子能够触发谷氨酸囊泡与细胞膜融合，以实现跨突触的诱发释放。
活动的重要性
当然，构建不会永远持续下去。在某个时刻，果蝇幼虫会停止构建一个突触，然后在神经元轴扩展以跟上肌肉生长的过程中，沿着线路构建新的突触。研究人员想知道神经活动是否在推动完成一个活性区并继续构建下一个的过程中发挥作用。
为了找出答案，他们采用了两种不同的干预措施来阻止活性区释放谷氨酸，从而防止突触活动。值得注意的是，他们选择的一种方法是阻断一种叫做突触结合蛋白1(Synaptotagmin 1)的蛋白质的作用。这一点很重要，因为人类中破坏该蛋白质的突变与严重的智力障碍和自闭症相关。此外，研究人员将活动阻断干预措施仅针对每个幼虫中的一个神经元，因为阻断所有神经元的活动会导致死亡。
在研究人员阻断活动的神经元中，他们观察到两个后果：神经元停止构建新的活性区，而是继续使现有的活性区越来越大。就好像神经元能够告诉活性区没有释放谷氨酸，并通过给予更多蛋白质材料来尝试使其工作。这种努力以开始构建新活性区为代价。
"我认为它试图做的是补偿活动的丧失，"Littleton说。
测试表明，神经元希望重启活动而构建的扩大的活性区是功能性的（如果研究人员不是人为地阻断它们的话）。这表明神经元感知到谷氨酸未被释放的方式很可能是来自突触肌肉侧的反馈信号。为了验证这一点，科学家在肌肉中敲除了谷氨酸受体成分，当他们这样做时，他们发现神经元不再使其活性区变大。
Littleton说，实验室已经在研究这些新发现提出的新问题。特别是：最初启动突触形成的分子途径是什么？告诉活性区已停止生长的信号是什么？找到这些答案将使研究人员更接近理解当突触活性区未正确发育时如何进行干预。
突触发育的分子机制
突触的发育是一个复杂而精确的过程，涉及多种蛋白质的协同作用和神经活动的调控。研究表明，突触活性区的成熟不是一蹴而就的，而是一个渐进的过程，需要多种蛋白质的有序积累和神经活动的参与。
活性区的构建过程
活性区的构建是一个高度组织化的过程，涉及多种蛋白质的精确组装。研究人员通过标记八种构成活性区的蛋白质，观察了这一动态过程。最初，活性区只是一个简单的结构，无法传递神经信号。随着基本蛋白质的积累，活性区开始具备自发释放神经递质的能力，但仍无法响应神经元的电刺激。
这一发现揭示了突触发育的阶段性特征：从无功能状态到自发释放，再到能够响应刺激的成熟状态。每个阶段都需要特定蛋白质的积累和正确的空间排列。
神经活动的调控作用
神经活动在突触发育中扮演着至关重要的角色。研究表明，当神经活动被阻断时，神经元会尝试通过扩大现有活性区来补偿，而不是构建新的突触。
这种补偿机制表明，神经元能够感知突触活动的状态，并通过调整自身结构来适应。这种感知机制很可能涉及突触两侧的信号交流，特别是来自突触后细胞的反馈信号。
突触后信号的反馈作用
研究发现，当肌肉中的谷氨酸受体被敲除时，神经元不再扩大其活性区。这表明突触后细胞通过谷氨酸受体感知神经递质的释放，并将这一信息反馈给突触前神经元，从而调控活性区的发育和大小。
这一发现为理解突触可塑性的分子机制提供了重要线索，也为开发针对神经疾病的干预策略提供了新思路。
神经疾病与突触异常
许多神经系统疾病，如癫痫、自闭症和智力障碍，都与突触传递的异常有关。理解突触发育和功能调控的机制，对于开发针对这些疾病的治疗策略具有重要意义。
癫痫与过度兴奋
癫痫是一种常见的神经系统疾病，其特征是大脑神经元异常放电，导致短暂的神经功能障碍。研究表明，癫痫可能与某些突触的过度兴奋有关，即突触传递的信号过强或过于频繁。
通过研究突触活性区的发育和调控机制，科学家可能开发出能够调节突触传递强度的分子策略，从而减轻癫痫症状。
自闭症与社交障碍
自闭症谱系障碍是一种复杂的神经发育障碍，其特征包括社交互动和沟通困难、重复行为和兴趣受限。研究表明，自闭症可能与突触发育和功能的异常有关。
特别是，突触结合蛋白1的突变与自闭症和智力障碍相关。通过研究这些突触蛋白的功能和调控机制，科学家可能开发出能够纠正突触异常的治疗方法。
智力障碍与认知功能
智力障碍是一种以认知功能缺陷为特征的神经发育障碍。研究表明，智力障碍可能与突触传递效率低下或突触连接异常有关。
通过研究突触发育和功能调控的分子机制，科学家可能开发出能够增强突触传递或促进正确突触连接的治疗策略，从而改善智力障碍患者的认知功能。
未来研究方向
这项研究为理解突触发育和功能调控提供了新的视角，同时也提出了许多值得进一步研究的问题。
分子机制的深入探索
未来的研究需要更深入地探索突触形成的分子机制，特别是启动突触形成的初始分子途径和决定活性区停止生长的信号分子。
通过现代分子生物学和遗传学技术，科学家可以识别和验证这些关键分子，并研究它们在突触发育中的具体作用。
突触可塑性的研究
突触可塑性是指突触连接强度随经验和活动而改变的能力，是学习和记忆的基础。未来的研究可以探索神经活动如何调控突触可塑性，以及这一过程如何受到发育阶段的影响。
通过研究突触可塑性的分子机制，科学家可能开发出能够增强学习记忆能力或纠正异常可塑性的治疗方法。
疾病模型的建立
为了更好地理解神经疾病中的突触异常，科学家需要建立更准确的疾病模型。这包括利用基因编辑技术在果蝇或其他模式生物中模拟人类疾病相关的突变，并研究这些突变如何影响突触发育和功能。
通过这些疾病模型，科学家可以测试潜在的治疗策略，并评估其疗效和安全性。
结论
这项研究揭示了神经活动在突触活性区发育中的关键作用，为理解神经系统发育和功能提供了新的见解。通过研究果蝇突触的发育过程，科学家发现了神经活动如何调控突触大小和信号传递能力的基本机制。
这一发现不仅增进了我们对神经科学基本问题的理解，还为开发针对癫痫、自闭症和智力障碍等神经系统疾病的新治疗方法提供了思路。未来的研究将继续探索突触发育和功能的分子机制，并开发能够干预异常突触传递的策略，从而为神经疾病患者带来新的希望。
图：突触活性区发育示意图，展示了神经活动如何调控突触的大小和信号传递能力。
