化疗引发炎症：休眠癌细胞的“觉醒”之谜
癌症治疗的复杂性在于其狡猾的复发机制。尽管初次治疗可能成功地清除原发肿瘤，但许多患者在数月甚至数十年后，会面临癌症在其他器官卷土重来的严峻挑战。这背后，往往隐藏着休眠癌细胞的“觉醒”。长期以来，科学家们一直在探寻这些潜伏的“地雷”为何会被引爆。一项由麻省理工学院和怀特海德研究所罗伯特·温伯格（Robert Weinberg）教授团队主导的开创性研究，揭示了一个令人震惊的机制：化疗导致的器官组织炎症，正是唤醒休眠癌细胞的罪魁祸首。
癌症转移：一场漫长而凶险的旅程
癌症细胞的终极目标是无止境地生长和分裂。虽然大多数癌细胞会紧密聚集在原发肿瘤内部，但少数“叛逆”的细胞会挣脱束缚，踏上前往遥远器官的险恶旅程。这一过程被称为“转移”，尤其在乳腺癌中极为常见。一旦抵达新的“宿主”器官，这些细胞可能进入一种不活跃的休眠状态，既不分裂也难以被检测，如同时间胶囊般等待着被激活。
转移是导致癌症相关死亡的罪魁祸首，约90%的癌症死亡并非源于原发肿瘤，而是癌细胞扩散至身体其他部位后形成的继发性肿瘤。因此，深入理解这些“沉睡”的癌细胞如何被唤醒并重新生长，对于提升转移性癌症患者的生存率至关重要，甚至有望实现完全预防转移。
炎症：唤醒休眠细胞的意外推手
温伯格教授团队的最新研究（发表于《美国国家科学院院刊》）直指一个关键问题：究竟是什么原因导致这些休眠癌细胞突然爆发性地生长和分裂？他们的发现明确指出，这种觉醒并非自发过程，而是源于细胞周围发炎的组织。令人警醒的是，引发炎症的因素之一竟是博来霉素（bleomycin），一种常用于化疗的药物，已知可能导致肺组织纤维化和增厚。
“炎症会突然唤醒休眠的癌细胞，”温伯格教授解释道，“一旦被唤醒，它们便会重新开始增殖，在体内播撒新的、威胁生命的肿瘤。”这一发现挑战了我们对某些化疗药物作用机制的传统认知，提醒我们在杀死癌细胞的同时，也需警惕其可能带来的副作用。
深入剖析转移的生物学机制
癌细胞要实现转移，必须经历一个漫长而艰巨的过程。第一步是挣脱原发肿瘤中的邻居。通常，细胞通过表面蛋白（如分子“魔术贴”）相互连接，但癌细胞会获得基因突变，破坏这些蛋白的产生，使其更具移动性和侵袭性，从而脱离母体肿瘤。
一旦脱离，它们便能穿透血管和淋巴管，这些通道成为通往遥远器官的“高速公路”。尽管大多数癌细胞在旅途中死亡，但少数幸存者会脱离血流，入侵不同的组织，如肺、肝、骨甚至大脑，并在那里形成新的、通常更具侵袭性的肿瘤。这些细胞在新的微环境中面临诸多威胁，包括免疫系统的检测和攻击。为了生存，它们往往会进入一种保护性的休眠状态，暂停生长和分裂。这种休眠状态也使它们对常规癌症治疗产生抵抗力，因为许多治疗方法都是针对快速分裂的细胞。
实验证据：从休眠到激活的信号路径
为了探究这种休眠状态为何会在数月或数年后逆转，温伯格实验室的研究人员将经过荧光蛋白标记的人乳腺癌细胞注入小鼠体内，以便追踪它们在体内的行为。他们重点观察了肺组织中滞留的癌细胞，并通过检测特定的细胞活性和状态标志物（如Ki67、ITGB4和p63）确认这些细胞处于非分裂的休眠状态。
此前，温伯格实验室已发现器官组织的炎症能够促使休眠的乳腺癌细胞重新生长。在这项研究中，团队测试了博来霉素——一种已知会导致肺部炎症的化疗药物，通常在手术后给予患者以降低癌症复发风险。结果发现，博来霉素引起的肺部炎症足以在治疗小鼠体内触发大量肺癌病灶的生长，并使这些曾处于休眠状态的细胞转变为更具侵袭性和移动性的细胞。
进一步聚焦肿瘤微环境，团队识别出一种名为M2巨噬细胞的免疫细胞，它们是这一过程的驱动者。这些巨噬细胞会释放表皮生长因子受体（EGFR）配体分子，这些配体与休眠癌细胞表面的受体结合，从而激活一系列信号，促使休眠癌细胞开始快速增殖。
“觉醒记忆”：一旦激活，便难以逆转
然而，EGFR信号仅仅是点燃火花的初始机制。研究团队发现，一旦休眠癌细胞被唤醒，它们会形成一种“觉醒记忆”。这意味着它们不再需要微环境持续的炎症信号来维持活跃状态（生长和增殖），它们“记住”了被唤醒的状态。这一发现具有深远的意义，表明干预策略可能需要在癌细胞被完全激活之前进行。
尽管炎症相关信号对于唤醒休眠癌细胞至关重要，但究竟需要多少信号量尚不清楚。“癌症生物学的这一方面尤其具有挑战性，因为多种信号共同促成了这些休眠细胞的状态转变，”研究人员指出。团队已识别出觉醒过程中的一个关键参与者，但理解整套信号以及每个信号如何贡献则更为复杂，这也是他们正在继续深入研究的问题。
展望未来：癌症治疗的新方向
这项研究不仅揭示了化疗与癌症复发之间一个意想不到的联系，也为开发针对转移性癌症的新疗法提供了新的思路。如果能够开发出抑制炎症或阻断M2巨噬细胞-EGFR信号通路的药物，就有可能在源头上阻止休眠癌细胞的觉醒，从而有效预防癌症的复发和转移。此外，理解“觉醒记忆”的机制，或许能帮助我们找到在癌细胞形成这种记忆之前进行干预的方法。对癌细胞生命周期中这些关键变化（例如从休眠到活跃生长的转变）的深入研究，无疑将加深我们对转移的科学理解，并最终为转移性癌症患者带来更有效的治疗方案。
