在抗生素研发领域，一项突破性研究正在改变游戏规则。MIT计算机科学与人工智能实验室(CSAIL)与麦克马斯特大学的研究人员成功利用生成式AI模型，揭示了窄谱抗生素如何精准攻击致病细菌的过程，将原本需要数年的研究周期缩短至短短数月。这一发现不仅为炎症性肠病患者带来了新希望，也为解决抗生素滥用导致的微生物群落失衡问题提供了创新方案。
传统抗生素的困境
对于炎症性肠病患者而言，抗生素常常是一把双刃剑。医生常为肠道炎症发作开具广谱抗生素，但这些药物在杀死有害菌的同时，也会消灭有益菌，有时甚至会随时间推移加重症状。正如研究人员所言："在对抗肠道炎症时，你总是不想用大锤去解决小刀能解决的问题。"
传统广谱抗生素的局限性主要体现在三个方面：
- 微生物群落破坏：无法区分有害菌和有益菌，导致肠道菌群失衡
- 耐药性问题：长期使用会促使细菌产生耐药性
- 治疗效率低下：对特定疾病针对性不强，治疗效果有限
Enterololin：精准靶向的新希望
针对这一挑战，MIT CSAIL和麦克马斯特大学的研究团队识别出一种名为enterololin的新化合物，它采取了更加精准的作用方式。这种分子能够抑制与克罗恩病发作相关的细菌群，同时保持肠道微生物群落的完整性。
在模拟克罗恩病炎症的小鼠模型中，enterololin药物专注于攻击大肠杆菌（一种会加重炎症的肠道细菌），而大多数其他微生物居民则不受影响。与使用万古霉素（一种常见抗生素）治疗的小鼠相比，接受enterololin治疗的小鼠恢复更快，且保持了更健康的微生物群落。
"这一发现解决了抗生素开发中的一个核心挑战，"该研究高级作者、麦克马斯特大学生物化学和生物医学科学助理教授Jon Stokes表示。"问题不在于在培养皿中找到能够杀死细菌的分子——我们已经能够做到这一点很长时间了。主要障碍是弄清楚这些分子在细菌内部的实际作用机制。没有这种详细的理解，你就无法将这些早期阶段的抗生素开发成对患者安全有效的疗法。"
AI加速药物机制解析
确定药物的作用机制——即药物在细菌细胞内结合的分子靶点——通常需要数年的艰苦实验。Stokes的实验室使用高通量筛选方法发现了enterololin，但确定其靶点将成为瓶颈。在此，团队转向使用DiffDock，这是一种由MIT博士生Gabriele Corso和MIT教授Regina Barzilay在CSAIL开发的生成式AI模型。
DiffDock旨在预测小分子如何适配蛋白质的结合口袋，这是结构生物学中一个 notoriously 困难的问题。传统的对接算法使用评分规则搜索可能的取向，通常产生嘈杂的结果。DiffDock则将对接框架化为概率推理问题：扩散模型迭代地完善猜测，直到收敛到最可能的结合模式。
"在短短几分钟内，模型预测enterololin结合到一个名为LolCDE的蛋白质复合体上，该复合体对某些细菌中脂蛋白的运输至关重要，"同时领导Jameel Clinic的Barzilay说。"这是一个非常具体的线索——可以指导实验，而不是替代实验。"
实验验证AI预测
Stokes的团队随后将这一预测付诸测试。使用DiffDock预测作为实验GPS，他们首先在实验室中培养了enterololin耐药的大肠杆菌突变体，结果显示突变体DNA的变化映射到lolCDE区域，这正是DiffDock预测enterololin结合的位置。他们还进行了RNA测序，观察细菌在接触药物时哪些基因被激活或关闭，并使用CRISPR选择性降低预期靶点的表达。这些实验室实验都揭示了与脂蛋白运输相关的途径受到干扰，这与DiffDock的预测完全一致。
"当你看到计算模型和湿实验数据指向相同的机制时，你才开始相信你已经弄明白了一些东西，"Stokes说。
研究突破的意义
对于Barzilay来说，这个项目突显了AI在生命科学中使用的转变。"许多AI在药物发现中的应用一直涉及搜索化学空间，识别可能有活性的新分子，"她说。"我们在这里展示的是，AI也能提供机制解释，这对于将分子通过开发管道至关重要。"
这一区别很重要，因为作用机制研究通常是药物开发中的一个主要速率限制步骤。传统方法可能需要18个月到两年或更长时间，并花费数百万美元。在这种情况下，MIT-麦克马斯特团队将时间线缩短到大约六个月，成本仅为其中的一小部分。
从实验室到临床
Enterololin仍处于开发的早期阶段，但转化工作已经开始。Stokes的衍生公司Stoked Bio已获得该化合物的许可，并正在优化其特性以供潜在的人类使用。早期工作也在探索该分子对抗其他耐药病原体的衍生物，如肺炎克雷伯菌。如果一切顺利，临床试验可能在未来几年内开始。
研究人员还看到了更广泛的影响。窄谱抗生素长期以来一直被视为一种在不损害微生物群的情况下治疗感染的方法，但它们一直难以发现和验证。像DiffDock这样的AI工具可以使这一过程更加实用，快速推动新一代靶向抗菌剂的发展。
对于克罗恩病和其他炎症性肠病患者来说，一种能减轻症状而不破坏微生物群的药物意味着生活质量可能得到实质性改善。从更宏观的角度来看，精准抗生素可能有助于应对日益增长的抗菌素耐药性威胁。
"让我兴奋的不仅仅是这种化合物，而是我们可以开始思考作用机制阐明这一过程，我们可以通过AI、人类直觉和实验室实验的正确组合更快地完成这一过程，"Stokes说。"这有可能改变我们应对多种疾病（不仅仅是克罗恩病）的药物发现方式。"
专家评价与未来展望
"对我们健康构成最大挑战之一的是逃避甚至我们最强抗生素的抗菌素耐药性细菌的增加，"蒙特利尔大学教授、印第安纳大学伯明顿分校杰出荣誉教授Yves Brun（未参与该论文）补充道。"AI正在成为我们对抗这些细菌的重要工具。这项研究使用了一种强大而优雅的AI方法组合来确定新抗生素候选物的作用机制，是其潜在发展为治疗药物的重要一步。"
这项研究的成功不仅在于enterololin这一新化合物的发现，更在于展示了一种全新的药物研发范式。通过将AI预测与实验验证相结合，研究人员能够以前所未有的速度和效率推进药物开发过程。
未来，这种方法可能扩展到更多疾病领域的药物研发，包括癌症、神经退行性疾病和传染病等。随着AI技术的不断进步，我们可以期待看到更多精准靶向的治疗方法出现，为患者带来更安全、更有效的治疗方案。
在抗生素耐药性日益成为全球健康威胁的背景下，这种AI辅助的精准药物研发方法不仅具有科学意义，更具有重大的公共卫生价值。它代表着医学研究从经验驱动向数据驱动的重大转变，预示着一个更加精准、高效的医疗新时代的到来。
