在癌症治疗领域，科学家们始终在寻找更有效、更精准的治疗方法。最近，MIT化学家团队取得了一项突破性进展——成功合成了名为verticillin A的复杂真菌化合物，这一发现为治疗一种被称为弥漫性中线胶质瘤(DMG)的致命儿童脑癌带来了新的希望。
复合物的合成挑战
Verticillin A于1970年首次从真菌中被分离出来，真菌利用这种化合物来保护自己免受病原体侵害。尽管科学家们早就知道这种化合物具有潜在的抗癌和抗菌活性，但其复杂的化学结构一直阻碍着人工合成的尝试。
"我们对那些细微的结构变化如何显著增加合成挑战有了更好的理解，"MIT化学教授Mohammad Movassaghi表示。"现在，我们有了技术，不仅可以首次在它们被分离50多年后获得这些化合物，还可以制造许多设计好的变体，这将 enable 进一步的详细研究。"
令人惊讶的是，尽管verticillin A与其类似物(+)-11,11'-dideoxyverticillin A仅相差两个氧原子，但合成难度却显著增加。
"那两个氧原子极大地限制了我们在进行化学反应时的时间窗口，"Movassaghi解释道。"它使化合物变得如此脆弱，如此敏感，以至于尽管我们有了多年的方法学进展，该化合物仍然对我们构成了挑战。"
创新的合成路径
研究团队开发的合成路径需要16个步骤，从β-羟基色氨酸衍生物开始，逐步添加各种化学官能团，包括醇、酮和酰胺，同时确保正确的立体化学。
"我们学到的是，事件的时间安排绝对关键。我们必须显著改变键形成事件的顺序，"Movassaghi说。
合成的关键挑战之一是处理含有两个碳-硫键和一个二硫键的官能团。这些敏感的二硫键必须被"掩蔽"并保护为一对硫化物，以防止它们在随后的化学反应中分解。然后在二聚化反应后再生这些含二硫键的基团。
"这个特定的二聚化反应在底物复杂性方面非常突出，这些底物具有如此密集的官能团和立体化学排列，"Movassaghi补充道。
对脑癌细胞的靶向作用
一旦成功合成verticillin A，研究团队就能够调整合成方法来生成该化合物的衍生物。Dana-Farber癌症研究所的研究人员随后测试了这些化合物对几种类型的弥漫性中线胶质瘤(DMG)的效果，这是一种罕见且治疗选择有限的脑肿瘤。
研究团队发现，对这类化合物最敏感的DMG细胞系是那些含有高水平名为EZHIP的蛋白质的细胞。这种蛋白质在DNA甲基化中起作用，此前已被确定为DMG的潜在药物靶点。
在人类癌细胞测试中，verticillin A的衍生物对一种称为弥漫性中线胶质瘤的儿童脑癌类型显示出特别的前景。
"确定这些化合物的潜在靶点将在进一步理解其作用机制中发挥关键作用，更重要的是，将帮助优化Movassaghi实验室的化合物，使其对新型治疗开发更具靶点特异性，"Dana-Farber癌症研究所/Boston儿童医院癌症和血液疾病中心的医学副教授Jun Qi表示。
Verticillin衍生物似乎以增加DNA甲基化的方式与EZHIP相互作用，这诱导癌细胞 undergo 程序性细胞死亡。在杀死这些细胞方面最成功的化合物是N-磺酰化(+)-11,11'-dideoxyverticillin A和N-磺酰化verticillin A。N-磺酰化——添加含硫和氧的官能团——使分子更加稳定。
"天然产物本身不是最强的，但正是天然产物的合成使我们能够制造这些衍生物并研究它们，"Movassaghi说。
未来研究方向
Dana-Farber团队目前正在进一步验证verticillin衍生物的作用机制，他们还希望开始在儿童脑癌的动物模型中测试这些化合物。
"天然化合物一直是药物发现的宝贵资源，我们将通过整合我们在化学、化学生物学、癌症生物学和患者护理方面的专业知识，全面评估这些分子的治疗潜力，"Qi说。"我们还在800多个癌细胞系中分析了我们的先导分子，将能够更广泛地了解它们在其他癌症中的功能。"
研究意义与前景
这项研究发表在《美国化学会志》上，代表了天然产物合成和癌症治疗研究的重要进展。通过首次成功合成verticillin A，MIT团队不仅解决了长期存在的化学挑战，还为开发针对难治性脑癌的新型靶向药物铺平了道路。
"这项研究展示了基础科学研究如何直接转化为医学应用的可能性，"一位未参与该研究的肿瘤学家评论道。"通过理解这些化合物如何与特定靶点相互作用，我们可以设计出更有效、副作用更小的治疗方法。"
随着研究的深入，科学家们希望 verticillin 衍生物最终能够为那些目前缺乏有效治疗选择的脑癌患者带来新的希望。这一突破也突显了继续探索自然界中复杂化学物质的重要性，以及合成化学在药物开发中的关键作用。
