在科学研究的前沿，麻省理工学院（MIT）及其合作机构的科学家们取得了一项引人瞩目的突破。他们发现了一系列化合物，这些化合物能够通过激活宿主细胞内的防御机制，有效抵抗多种病毒感染。这一发现预示着一种广谱抗病毒药物的开发潜力，为应对未来可能出现的病毒威胁提供了新的策略。
这项研究的核心在于激活细胞内的综合应激反应通路（integrated stress response pathway）。当细胞受到病毒感染或其他类型的压力时，这一通路会被激活。在病毒感染的情况下，双链RNA（一种在病毒复制周期中产生的分子）会触发该通路。一旦检测到这种RNA，细胞会立即停止蛋白质合成，从而阻止病毒复制所需的蛋白质的产生。
研究人员通过对近40万种分子进行筛选，最终发现了能够增强这一通路的化合物。在人类细胞的实验中，这些化合物成功地帮助细胞抵御了呼吸道合胞病毒（RSV）、疱疹病毒和寨卡病毒的感染。此外，在小鼠模型中，这些化合物也显示出对抗疱疹病毒感染的有效性。
研究团队计划进一步测试这些化合物对更多病毒的疗效，并希望能够将它们开发成可用于临床试验的药物。
麻省理工学院医学工程与科学研究所（IMES）的Termeer医学工程与科学教授James Collins表示：“我们对这项工作感到非常兴奋，它使我们能够利用宿主细胞的应激反应，找到并开发广谱抗病毒药物。”
这项研究成果发表在《细胞》（Cell）杂志上，由Collins、加州大学圣巴巴拉分校分子生物学副教授兼Integrated Biosciences首席科学官Maxwell Wilson担任资深作者，Integrated Biosciences首席执行官、前麻省理工学院博士后研究员Felix Wong担任第一作者。除了麻省理工学院、加州大学圣巴巴拉分校和Integrated Biosciences之外，研究团队还包括来自Illumina Ventures和普林斯顿大学的科学家。
增强细胞防御
综合应激反应通路在人类细胞中，会因应病毒感染以及其他类型的压力（如饥饿）而被激活。在病毒感染期间，该通路会因病毒复制周期中产生的双链RNA分子而触发。当细胞检测到该RNA时，会关闭蛋白质合成，从而阻止病毒产生复制所需的蛋白质。
研究人员认为，能够增强此通路的化合物，可能成为对抗任何类型病毒的新型抗病毒药物的良好候选。
Wong说：“通常，抗病毒药物的开发方式是为一种特定病毒开发一种抗病毒药物。在这种情况下，我们假设能够调节宿主细胞的应激反应，可能会为我们提供一类新型的广谱抗病毒药物——直接作用于宿主细胞，以改变所有病毒复制方式的根本物质的化合物。”
为了帮助他们鉴定出能够在病毒感染期间增强此通路活性的化合物，研究人员发明了一种新型的光遗传学筛选方法。光遗传学是一种生物工程技术，允许研究人员将光敏蛋白插入细胞基因组中。在本研究中，研究人员对一种名为PKR的蛋白质进行了改造，PKR能够开启应激通路，从而使他们能够用光开启该通路。
利用这项技术，研究人员筛选了一个包含近40万种市售和专有化合物的数据库。在将这些化合物应用于人类细胞的同时，研究人员还将细胞暴露于蓝光下，从而通过激活PKR来模拟病毒感染。
通过测量细胞的存活率，研究人员可以确定哪些化合物能够促进该通路的激活，并增强细胞关闭病毒复制的能力。这项筛选产生了约3,500种具有潜在抗病毒活性的化合物，并对其进行了进一步评估。
Wong说：“如果该通路因应病毒感染而被开启，那么我们的化合物所做的就是将其完全开启。即使在少量病毒存在的情况下，如果该通路被触发，那么抗病毒反应也会最大化。”
对抗感染
研究人员随后选择了八种最有希望的化合物，并筛选了它们杀死病毒同时避免对人类细胞产生有害影响的能力。基于这些测试，研究人员选择了三种顶级候选化合物，分别命名为IBX-200、IBX-202和IBX-204。
在感染了寨卡病毒、疱疹病毒或RSV的细胞中，用这些化合物进行治疗可显著减少细胞中的病毒数量。然后，研究人员在感染了疱疹病毒的小鼠身上测试了其中一种化合物IBX-200，发现它能够降低病毒载量并改善症状。
实验表明，这些化合物似乎会开启一种参与检测应激的酶。这会激活应激反应通路，并使细胞更容易对病毒感染产生反应。当应用于尚未感染的细胞时，这些化合物不起作用。
研究人员现在计划评估他们的主要候选药物对更广泛病毒的疗效。他们的目标还在于鉴定出能够激活综合应激反应的其他化合物，以及其他具有清除病毒或细菌感染潜力的细胞应激通路。
这项研究由国防威胁降低局、国家科学基金会、美国陆军研究办公室和Integrated Biosciences资助。
未来展望
这项研究为开发广谱抗病毒药物开辟了新的道路。通过激活宿主细胞自身的防御机制，这些化合物有望克服传统抗病毒药物的局限性，为应对不断变化的病毒威胁提供更有效的解决方案。未来的研究将集中在优化这些化合物的疗效和安全性，并探索它们在临床应用中的潜力。此外，研究团队还将继续寻找新的化合物和通路，以进一步增强细胞的抗病毒能力。
随着全球病毒性疾病的日益严峻，这项研究的意义不言而喻。它不仅为我们提供了新的抗病毒策略，也为未来的医学研究指明了方向。通过深入了解细胞的防御机制，我们可以开发出更有效的药物，保护人类免受病毒感染的威胁。
